单次注射股神经阻滞的 EXPAREL 剂量反应

将局部麻醉剂放在神经旁边是减轻患者术后疼痛的常用方法。 对于膝关节手术，局部麻醉剂放置在折痕中间的股神经旁边，当在髋关节处弯曲时，腿与身体相遇。 然而，局部麻醉剂不仅会带走感觉 - 从而带走疼痛 - 而且还会带走运动控制，从而使肌肉变弱。 如果研究人员可以使用一种非常长效的局部麻醉剂来减少术后疼痛，但对肌肉力量的影响很小，那将大大提高患者的安全性。 本研究的目的是确定 EXPAREL（也称为 SKY0402）的剂量反应曲线，这是一种局部麻醉剂布比卡因的研究性持续时间延长的制剂，当在靠近股神经的固定体积中应用时，对运动和感觉阻滞.

该调查将是一项 1 期、前瞻性、双盲、人体剂量反应临床试验。

注册。 受试者将是 18 岁及以上的男女志愿者。 如果志愿者符合纳入/排除标准并希望参与研究，将获得书面知情同意书。 纳入的选择不会基于种族或社会经济地位。 感兴趣的研究人群包括所有种族和社会经济地位的男性和女性。

课题准备。 在书面知情同意后，受试者将被 UCSD CTRI 录取并记录人口统计/形态数据（例如年龄、体重、身高）、病史记录和简短的身体检查。 块放置本身可能发生在 UCSD CTRI 或 Hillcrest 门诊手术中心麻醉后护理单元（PACU：这是定期对手术患者进行区域麻醉的地方）。 如果将积木放置在 PACU 中，受试者将在那里停留两个小时，然后（在医生的陪同下）在他们的轮床上移动到 UCSD CTRI，他们将在那里度过剩余的研究时间。 有生育能力的妇女将进行尿妊娠试验。 在给药之前，还将获得基线股四头肌力量和感觉水平测量值。 将在上肢放置静脉导管，然后是外部监测器（脉搏血氧仪、血压和心电图），并通过鼻插管吸氧（1-6 升/分钟）。 镇静将通过以下一种或多种药物的组合提供，滴定至有效：口服安定 (10 mg)、静脉注射芬太尼 (50 mcg) 和/或静脉注射咪达唑仑 (1 mg)。 在用葡萄糖酸氯己定和异丙醇进行无菌准备后，一旦局部消毒剂干燥，受试者将使用标准的加州大学圣地亚哥分校技术进行双侧、单次注射、超声引导的股神经阻滞，如当前 P.I.

治疗组分配。 优势侧（左侧或右侧）将随机分配到两个治疗组之一：局部麻醉剂 SKY0402 浓度较高或较低。 非优势对侧将接受其他可能的治疗。 每次单次注射股神经阻滞体积为30 mL（股神经阻滞标准为30-40 mL）。 由于体积将保持不变，我们将通过改变浓度（体积 x 浓度 = 剂量）来改变 SKY0402 的剂量。 值得注意的是，SKY0402 可与生理盐水混合以改变浓度。 随机化将基于计算机生成的代码。 随机化将以两个为一组。

剂量测定。 SKY0402 的初始剂量将从 0 mg（低：完全生理盐水作为治疗）和 2 mg（高）开始；第二个受试者为 1 毫克（低）和 3 毫克（高）。 由于每个双侧块的体积为 30 mL，因此第一个受试者的浓度将为 0 mg / 30 mL (0%) 和 2 mg / 30 mL (0.007%)；而第二个受试者的浓度将为 1 mg / 30 mL (0.003%) 和 3 mg / 30 mL (0.010%)。 在收集每个受试者的数据后将揭开治疗的面纱，以便确定后续受试者的剂量。 随后的剂量将在每侧 0-160 毫克 (0.534%) 之间，在每个后续受试者随机化之前确定。 具体的后续剂量将增加、保持不变或减少，由 P.I. 决定。与 SKY0402 的制造商协商。 由于 SKY0402 的剂量反应对于单次注射外周神经阻滞仍然未知，因此不可能在每个受试者体验之前制定一套“等级”或剂量增加计划。 但是，每侧的剂量永远不会增加超过 20 毫克。 此外，剂量将始终保持在每侧 0-160 毫克（0% - 0.534%）的范围内，并且永远不会超过两侧总剂量 160 毫克。 如果研究药物给药后出现以下任一情况，将停止剂量递增，随后仅给予较低剂量：一名受试者经历临床显着运动阻滞持续超过 7 天，或连续四名受试者经历临床显着运动阻滞持续超过 5 天天。

对于不成功的局部麻醉剂沉积（定义为局部麻醉剂不能沉积在实时超声观察到的股神经附近）或受试者退出研究，受试者的数据将不包括在分析中，受试者从研究中退出（受试者将始终在 CTRI 中获得至少一晚的补偿——400 美元——即使他们因沉积失败在块放置当天出院）。 其余受试者将留在 CTRI 和床上，直到出院回家。 当股四头肌强度至少恢复到其基线值的 80% 时，就会发生放电。 我们认为小于 20 个百分点的差异具有临床相关性，因为 10% 的侧向强度差异很常见，但在健康个体中在功能上并不明显。 4,5 放电将在最初放置块后的 24 小时内发生。 因此，受试者在 CTRI 中花费的时间将取决于局部麻醉作用的持续时间，这在受试者之间是可变的，并且目前在没有使用 SKY0402 的周围神经阻滞的剂量反应曲线的情况下是不可预测的。 我们预计每个受试者参与研究的持续时间约为 72 小时。 受试者可以随时退出参与，并将在退出前获得参与时间的补偿（在分组放置当天退出的受试者将获得 400 美元）。 但是，如果负责分配补偿的研究协调员在退出研究时不在，则受试者需要在第二天（如果退出发生在周末，则为下周一）返回 CTRI 以获得补偿。

结果测量。 我们选择了已建立可靠性和有效性的措施。 对治疗组分配不知情的工作人员将执行所有措施和评估。 对于所有测量，将始终先测试优势侧，然后测试对侧。 测量将在局部麻醉给药开始前进行（“基线”；第 0 小时）；以及具体的封锁后时间点：

小时之前的小时 0 0 0:10 0:20 0:30 0:40 0:50

1 1:15 1:30 1:45 2 2:30 3 3:30 4 5 6 7 8 9 10 24（第 2 天）27-36 48（第 3 天）51-60 72（第 4 天）75 -84 96（第 5 天） 99-108 120（第 6 天）

主要结果测量

股四头肌肌肉力量：使用便携式等长肌力测力计进行评估，以测量膝关节弯曲 90º 的坐姿的最大自主等长收缩 (MVIC)。 该变量将作为 post / pre x 100 呈现和分析。 对于所有测量，受试者将被要求花 2 秒来最大程度地收缩目标肌肉，保持这种努力 5 秒，然后放松。

次要结果测量

感觉水平：使用经皮电刺激 (TES) 以与整个麻醉文献中描述的相同方式进行评估（这是区域麻醉研究的“黄金标准”）。 剪掉任何头发后，心电图垫将放置在近端髌骨和股四头肌腱内侧 2 厘米处，并连接到神经刺激器上。 电流将从 0 mA 增加，直到受试者发现轻微不适，此时电流被记录为 TES 值，神经刺激器关闭。 次要终点将是给药后的最大电流（以 mA 为单位的绝对值）。

安全评估 安全评估将包括监测 AE、SAE 和生命体征（心率、呼吸频率和血压）。