EXPAREL Dose-Resposta para Bloqueios do Nervo Femoral de Injeção Única

Colocar anestésico local próximo a um nervo é uma maneira comum de diminuir a dor que os pacientes sentem após a cirurgia. Para a cirurgia do joelho, o anestésico local é colocado próximo ao nervo femoral no meio da dobra onde a perna encontra o corpo ao dobrar na articulação do quadril. No entanto, o anestésico local tira não apenas a sensação - e, portanto, a dor - mas também o controle motor, deixando os músculos mais fracos. A segurança do paciente melhoraria muito se os investigadores pudessem administrar um anestésico local de longa duração que diminuísse a dor pós-operatória, mas afetasse minimamente a força muscular. O objetivo deste estudo é definir a curva dose-resposta de EXPAREL (também denominado SKY0402), uma formulação experimental de longa duração do anestésico local bupivacaína, em bloqueio motor e sensorial quando aplicado em um volume fixo adjacente ao nervo femoral .

Esta investigação será um ensaio clínico de dose-resposta prospectivo, duplo-cego, de Fase 1 em seres humanos.

Inscrição. Os participantes serão voluntários de ambos os sexos, com idade igual ou superior a 18 anos. Se um voluntário atender aos critérios de inclusão/exclusão e desejar participar do estudo, será obtido consentimento informado por escrito. A seleção para inclusão não será baseada em raça ou status socioeconômico. A população do estudo de interesse inclui homens e mulheres de todas as raças e status socioeconômico.

Preparação do assunto. Após consentimento informado por escrito, os indivíduos serão admitidos no UCSD CTRI e terão dados demográficos/morfométricos registrados (por exemplo, idade, peso, altura), um histórico médico registrado e um breve exame físico. A própria colocação do bloqueio pode ocorrer no UCSD CTRI ou na Unidade de Cuidados Pós-Anestesia do Centro Cirúrgico Ambulatorial Hillcrest (SRPA: é onde os anestésicos regionais são administrados regularmente para pacientes cirúrgicos). Se os blocos forem colocados na SRPA, os sujeitos permanecerão lá por duas horas e depois serão transferidos (acompanhados por um médico) em sua maca para o UCSD CTRI, onde passarão o restante do período do estudo. As mulheres com potencial para engravidar farão um teste de gravidez na urina. Antes da dosagem, a força do quadríceps basal e as medições do nível sensorial também serão obtidas. Uma linha intravenosa será colocada em uma extremidade superior, seguida por monitores externos (oxímetro de pulso, pressão arterial e eletrocardiograma) e oxigênio por cânula nasal (1-6 L/min). A sedação será fornecida por uma combinação de um ou mais dos seguintes, titulados para efeito: valium oral (10 mg), fentanil intravenoso (50 mcg) e/ou midazolam intravenoso (1 mg). Após a preparação estéril com gluconato de clorexidina e álcool isopropílico, e uma vez que o anti-séptico tópico esteja seco, os indivíduos terão bloqueios do nervo femoral bilaterais, de injeção única, guiados por ultrassom, colocados usando técnicas padrão da UC San Diego, conforme publicado anteriormente pelo atual P.I.

Atribuição do Grupo de Tratamento. O lado dominante (esquerdo ou direito) será randomizado para um dos dois grupos de tratamento: a concentração maior ou menor do anestésico local SKY0402. O lado contralateral não dominante receberá o outro tratamento possível. O volume de cada bloqueio do nervo femoral com injeção única será de 30 mL (o padrão para bloqueios do nervo femoral é de 30-40 mL). Como o volume permanecerá constante, vamos variar a dose de SKY0402 variando a concentração (volume x concentração = dose). É importante observar que o SKY0402 pode ser misturado com solução salina normal para variar a concentração. A randomização será baseada em códigos gerados por computador. A randomização será em blocos de dois.

Determinação de Dose. As doses iniciais de SKY0402 começarão em 0 mg (baixa: solução salina exclusivamente normal como tratamento) e 2 mg (alta) para o primeiro indivíduo; e 1 mg (baixo) e 3 mg (alto) para o segundo sujeito. Como o volume de cada um dos bloqueios bilaterais será de 30 mL, as concentrações do primeiro sujeito serão 0 mg / 30 mL (0%) e 2 mg / 30 mL (0,007%); enquanto as concentrações do segundo sujeito serão 1 mg/30 mL (0,003%) e 3 mg/30 mL (0,010%). O desmascaramento dos tratamentos ocorrerá após a coleta de dados para cada indivíduo para permitir a determinação da dosagem para os indivíduos subsequentes. As doses subsequentes estarão entre 0-160 mg (0,534%) por lado, determinadas antes da randomização de cada sujeito subsequente. As doses subsequentes específicas aumentarão, permanecerão as mesmas ou diminuirão, determinadas pelo P.I. em consulta com o fabricante do SKY0402. Como a resposta à dose para SKY0402 permanece desconhecida para bloqueios de nervos periféricos de injeção única, é impossível definir um "nível" ou um plano de aumento de dose antes da experiência com cada indivíduo. No entanto, a dose nunca será aumentada em mais de 20 mg para cada lado. Além disso, as doses permanecerão sempre dentro do intervalo de 0-160 mg (0% - 0,534%) por lado e nunca excederão uma dose total de 160 mg para ambos os lados combinados. O escalonamento da dose será interrompido e apenas doses mais baixas serão administradas subsequentemente, se qualquer um dos seguintes ocorrer após a administração do medicamento do estudo: um indivíduo apresentar bloqueio motor clinicamente significativo persistente por mais de 7 dias ou quatro indivíduos consecutivos apresentar bloqueio motor clinicamente significativo persistente por mais de 5 dias dias.

Para deposição malsucedida de anestésico local (definido como anestésico local que não pôde ser depositado imediatamente adjacente ao nervo femoral conforme visualizado por ultrassom em tempo real) ou retirada do sujeito do estudo, os dados dos sujeitos não serão incluídos na análise e o sujeito desistiu do estudo (os participantes sempre receberão uma compensação por pelo menos uma noite no CTRI - $ 400 - mesmo se receberem alta no dia da colocação do bloco devido a falha no depósito). Os indivíduos restantes permanecerão no CTRI e em seus leitos até receberem alta. A descarga ocorrerá quando a força do quadríceps retornar a pelo menos 80% de seu valor inicial. Consideramos uma diferença de menos de 20 pontos percentuais clinicamente relevante porque uma diferença de força de 10% entre os lados é comum, mas funcionalmente imperceptível em indivíduos saudáveis.4,5 A descarga ocorrerá, no mínimo, 24 horas após a colocação inicial do bloco. Portanto, a quantidade de tempo que os indivíduos passarão no CTRI dependerá da duração da ação do anestésico local, que será variável entre os indivíduos e atualmente imprevisível sem uma curva dose-resposta para bloqueios de nervos periféricos usando SKY0402. Prevemos que a duração da participação no estudo para cada sujeito seja de aproximadamente 72 horas. Os participantes podem desistir da participação a qualquer momento e receberão uma compensação pelo tempo que participaram até a retirada (os participantes que desistirem no dia da colocação do bloco receberão $ 400). Porém, caso o coordenador da pesquisa responsável pela distribuição da compensação não esteja disponível no momento da desistência do estudo, o sujeito deverá retornar ao CTRI no dia seguinte (ou segunda-feira seguinte se a desistência ocorrer no final de semana) para compensação.

Medições de resultado. Selecionamos medidas que estabeleceram confiabilidade e validade. A equipe cega para a atribuição do grupo de tratamento realizará todas as medidas e avaliações. Para todas as medidas, o lado dominante sempre será testado primeiro, seguido pelo lado contralateral. As medições serão realizadas antes do início da administração do anestésico local ("linha de base"; Hora 0); bem como pontos de tempo pós-bloqueio específicos:

Hora Antes da Hora 0 0 0:10 0:20 0:30 0:40 0:50

1 1:15 1:30 1:45 2 2:30 3 3:30 4 5 6 7 8 9 10 24 (Dia #2) 27-36 48 (Dia #3) 51-60 72 (Dia #4) 75 -84 96 (Dia #5) 99-108 120 (Dia #6)

Medição do resultado primário

Força muscular do quadríceps femoral: avaliada com dinamômetro de força isométrica portátil para medir a contração isométrica voluntária máxima (CIVM) na posição sentada com o joelho flexionado a 90º. Essa variável será apresentada e analisada como pós/pré x 100. Para todas as medições, os sujeitos serão solicitados a levar 2 segundos para atingir o esforço máximo contraindo o(s) músculo(s) alvo, manter esse esforço por 5 segundos e depois relaxar.

Medição de resultado secundário

Nível sensorial: Avaliado usando estimulação elétrica transcutânea (TES) da mesma maneira descrita na literatura anestésica (este é um "padrão ouro" para estudos de anestesia regional). Depois de cortar qualquer cabelo, as almofadas de EKG serão posicionadas 2 cm medialmente à patela proximal e ao tendão do quadríceps e conectadas a um estimulador de nervo. A corrente será aumentada de 0 mA até que o sujeito identifique um leve desconforto, momento em que a corrente é registrada como o valor TES e o estimulador de nervos é desligado. O ponto final secundário será a corrente máxima pós-administração (valores absolutos em mA).

Avaliações de segurança As avaliações de segurança incluirão o monitoramento de EAs, SAEs e sinais vitais (frequência cardíaca, frequência respiratória e pressão arterial).