Respuesta a la dosis de EXPAREL para bloqueos del nervio femoral con una sola inyección

Poner anestesia local junto a un nervio es una forma común de disminuir el dolor que sienten los pacientes después de la cirugía. Para la cirugía de rodilla, el anestésico local se coloca junto al nervio femoral en el medio del pliegue donde la pierna se une al cuerpo cuando se dobla en la articulación de la cadera. Sin embargo, el anestésico local elimina no solo la sensación y, por lo tanto, el dolor, sino también el control motor, lo que debilita los músculos. Mejoraría mucho la seguridad del paciente si los investigadores pudieran administrar un anestésico local de acción muy prolongada que disminuyera el dolor posoperatorio, pero que afectara mínimamente la fuerza muscular. El propósito de este estudio es definir la curva dosis-respuesta de EXPAREL (también denominado SKY0402), una formulación de duración prolongada en investigación del anestésico local bupivacaína, tanto en el bloqueo motor como sensorial cuando se aplica en un volumen fijo adyacente al nervio femoral. .

Esta investigación será un ensayo clínico de fase 1, prospectivo, con doble enmascaramiento, de respuesta a la dosis en sujetos humanos.

Inscripción. Los sujetos serán voluntarios de ambos sexos, mayores de 18 años. Si un voluntario cumple con los criterios de inclusión/exclusión y desea participar en el estudio, se obtendrá un consentimiento informado por escrito. La selección para la inclusión no se basará en la raza o el nivel socioeconómico. La población de interés del estudio incluye hombres y mujeres de todas las razas y niveles socioeconómicos.

Preparación de la materia. Luego del consentimiento informado por escrito, los sujetos serán admitidos en el UCSD CTRI y se registrarán datos demográficos/morfométricos (p. ej., edad, peso, altura), se registrará un historial médico y se realizará un breve examen físico. La colocación del bloque en sí puede ocurrir en la UCSD CTRI o en la Unidad de Cuidados Posanestésicos del Centro Quirúrgico Ambulatorio de Hillcrest (PACU: aquí es donde se administran los anestésicos regionales de manera regular para los pacientes quirúrgicos). Si los bloques se colocan en la PACU, los sujetos permanecerán allí durante dos horas y luego se trasladarán (acompañados por un médico) en su camilla al UCSD CTRI donde pasarán el resto del período de estudio. Las mujeres en edad fértil se someterán a una prueba de embarazo en orina. Antes de la dosificación, también se obtendrán mediciones de la fuerza del cuádriceps y del nivel sensorial de referencia. Se colocará una vía intravenosa en una extremidad superior, seguida de monitores externos (oxímetro de pulso, presión arterial y EKG) y oxígeno por cánula nasal (1-6 L/min). La sedación se proporcionará mediante una combinación de uno o más de los siguientes, ajustados al efecto: valium oral (10 mg), fentanilo intravenoso (50 mcg) y/o midazolam intravenoso (1 mg). Después de la preparación estéril con gluconato de clorhexidina y alcohol isopropílico, y una vez que el antiséptico tópico esté seco, a los sujetos se les colocarán bloqueos del nervio femoral bilaterales, de una sola inyección, guiados por ultrasonido utilizando técnicas estándar de UC San Diego, según lo publicado previamente por el actual P.I.

Asignación de grupos de tratamiento. El lado dominante (izquierdo o derecho) se asignará al azar a uno de dos grupos de tratamiento: la concentración más alta o más baja del anestésico local SKY0402. El lado contralateral no dominante recibirá el otro tratamiento posible. El volumen de todos y cada uno de los bloqueos del nervio femoral de una sola inyección será de 30 ml (el estándar para los bloqueos del nervio femoral es de 30-40 ml). Dado que el volumen permanecerá constante, variaremos la dosis de SKY0402 variando la concentración (volumen x concentración = dosis). Cabe destacar que SKY0402 se puede mezclar con solución salina normal para variar la concentración. La aleatorización se basará en códigos generados por computadora. La aleatorización será en bloques de dos.

Determinación de dosis. Las dosis iniciales de SKY0402 comenzarán en 0 mg (baja: exclusivamente solución salina normal como tratamiento) y 2 mg (alta) para el primer sujeto; y 1 mg (bajo) y 3 mg (alto) para el segundo sujeto. Dado que el volumen de cada uno de los bloques bilaterales será de 30 mL, las concentraciones del primer sujeto serán de 0 mg/30 mL (0%) y 2 mg/30 mL (0,007%); mientras que las concentraciones del segundo sujeto serán de 1 mg/30 mL (0,003%) y 3 mg/30 mL (0,010%). El desenmascaramiento de los tratamientos ocurrirá después de la recopilación de datos para cada sujeto para permitir la determinación de la dosificación para los sujetos posteriores. Las dosis subsiguientes estarán entre 0 y 160 mg (0,534 %) por lado, determinadas antes de la aleatorización de cada sujeto subsiguiente. Las dosis subsiguientes específicas aumentarán, permanecerán iguales o disminuirán, según lo determine el P.I. en consulta con el fabricante de SKY0402. Dado que la dosis-respuesta para SKY0402 sigue siendo desconocida para los bloqueos de nervios periféricos de una sola inyección, es imposible establecer un "nivel" o un plan de aumento de dosis antes de la experiencia con cada sujeto. Sin embargo, nunca se aumentará la dosis en más de 20 mg por cada lado. Además, las dosis siempre se mantendrán dentro del rango de 0-160 mg (0% - 0,534%) por lado, y nunca superarán una dosis total de 160 mg para ambos lados combinados. Se detendrá el aumento de la dosis y solo se administrarán dosis más bajas posteriormente, si ocurre cualquiera de las siguientes situaciones después de la administración del fármaco del estudio: un sujeto experimenta un bloqueo motor clínicamente significativo que persiste más de 7 días o cuatro sujetos consecutivos experimentan un bloqueo motor clínicamente significativo que persiste más de 5 días. días.

En caso de depósito anestésico local fallido (definido como anestésico local que no se pudo depositar inmediatamente adyacente al nervio femoral visto por ultrasonido en tiempo real) o retiro del sujeto del estudio, los datos de los sujetos no se incluirán en el análisis y el sujeto eliminados del estudio (los sujetos siempre recibirán una compensación por al menos una noche en el CTRI, $400, incluso si son dados de alta el día de la colocación del bloque debido a una deposición fallida). Los sujetos restantes permanecerán dentro del CTRI y dentro de su cama hasta que sean dados de alta. La descarga se producirá cuando la fuerza del cuádriceps haya vuelto al menos al 80 % de su valor inicial. Consideramos que una diferencia de menos de 20 puntos porcentuales es clínicamente relevante porque una diferencia de fuerza de lado a lado del 10% es común, pero funcionalmente imperceptible en individuos sanos.4,5 La descarga ocurrirá, como muy pronto, 24 horas después de la colocación inicial del bloque. Por lo tanto, la cantidad de tiempo que los sujetos pasarán en el CTRI dependerá de la duración de la acción del anestésico local, que será variable entre los sujetos y actualmente es impredecible sin una curva de dosis-respuesta para bloqueos de nervios periféricos usando SKY0402. Anticipamos que la duración de la participación en el estudio para cada sujeto será de aproximadamente 72 horas. Los sujetos pueden retirarse de la participación en cualquier momento y recibirán una compensación por el tiempo que hayan participado hasta el momento del retiro (los sujetos que se retiren el día de la colocación del bloque recibirán $400). Sin embargo, si el coordinador de investigación responsable de distribuir la compensación no está disponible en el momento del retiro del estudio, entonces el sujeto deberá regresar al CTRI al día siguiente (o al lunes siguiente si el retiro ocurre durante el fin de semana) para recibir la compensación.

Mediciones de resultados. Hemos seleccionado medidas que han establecido confiabilidad y validez. El personal cegado a la asignación del grupo de tratamiento realizará todas las medidas y evaluaciones. Para todas las mediciones, siempre se probará primero el lado dominante, seguido del lado contralateral. Las mediciones se realizarán antes del inicio de la administración del anestésico local ("línea de base"; Hora 0); así como puntos de tiempo específicos posteriores al bloqueo:

Hora anterior a la hora 0 0 0:10 0:20 0:30 0:40 0:50

1 1:15 1:30 1:45 2 2:30 3 3:30 4 5 6 7 8 9 10 24 (Día #2) 27-36 48 (Día #3) 51-60 72 (Día #4) 75 -84 96 (Día #5) 99-108 120 (Día #6)

Medición de resultado primario

Fuerza del músculo cuádriceps femoral: Evaluada mediante un dinamómetro de fuerza isométrica portátil para medir la contracción isométrica voluntaria máxima (MVIC) en posición sentada con la rodilla flexionada a 90º. Esta variable será presentada y analizada como post/pre x 100. Para todas las mediciones, se les pedirá a los sujetos que tomen 2 segundos para llegar al máximo esfuerzo contrayendo los músculos objetivo, mantengan este esfuerzo durante 5 segundos y luego relájense.

Medición de resultados secundarios

Nivel sensorial: evaluado mediante estimulación eléctrica transcutánea (TES) de la misma manera que se describe en la literatura sobre anestesia (este es un "estándar de oro" para los estudios de anestesia regional). Después de cortar el cabello, se colocarán electrodos de ECG 2 cm mediales a la parte proximal del tendón de la rótula y el cuádriceps y se conectarán a un estimulador de nervios. La corriente se incrementará desde 0 mA hasta que el sujeto identifique una ligera molestia, momento en el cual la corriente se registra como el valor TES y el estimulador nervioso se apaga. El punto final secundario será la corriente máxima posterior a la administración (valores absolutos en mA).

Evaluaciones de seguridad Las evaluaciones de seguridad incluirán el control de AE, SAE y signos vitales (frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y presión arterial).