EXPAREL dosis-respons voor femorale zenuwblokkades met enkelvoudige injectie

Lokale verdoving naast een zenuw plaatsen is een gebruikelijke manier om de pijn die patiënten voelen na een operatie te verminderen. Bij een knieoperatie wordt het plaatselijke verdovingsmiddel naast de dijbeenzenuw geplaatst in het midden van de plooi waar het been het lichaam raakt bij het buigen naar het heupgewricht. De lokale verdoving neemt echter niet alleen het gevoel - en dus pijn - weg, maar ook de motorische controle, waardoor de spieren zwakker worden. Het zou de patiëntveiligheid enorm verbeteren als de onderzoekers een zeer langwerkend lokaal anestheticum zouden kunnen toedienen dat postoperatieve pijn verminderde, maar de spierkracht slechts minimaal beïnvloedde. Het doel van deze studie is het definiëren van de dosis-responscurve van EXPAREL (ook wel SKY0402 genoemd), een onderzoeksformulering met verlengde duur van het lokale anestheticum bupivacaïne, op zowel motorische als sensorische blokkade wanneer aangebracht in een vast volume grenzend aan de femorale zenuw. .

Dit onderzoek zal een fase 1, prospectief, dubbelblind, klinisch dosis-responsonderzoek bij mensen zijn.

Inschrijving. Onderwerpen zijn vrijwilligers van beide geslachten, van 18 jaar en ouder. Als een vrijwilliger voldoet aan de inclusie-/uitsluitingscriteria en deelname aan het onderzoek wenst, zal schriftelijke, geïnformeerde toestemming worden verkregen. Selectie voor opname zal niet gebaseerd zijn op ras of sociaaleconomische status. De onderzoekspopulatie van belang omvat mannen en vrouwen van alle rassen en sociaaleconomische status.

Onderwerp voorbereiding. Na schriftelijke, geïnformeerde toestemming worden proefpersonen toegelaten tot de UCSD CTRI en worden demografische/morfometrische gegevens geregistreerd (bijv. leeftijd, gewicht, lengte), een geregistreerde medische geschiedenis en een kort lichamelijk onderzoek. Blokplaatsing zelf kan plaatsvinden in de UCSD CTRI of in het Hillcrest Outpatient Surgical Center Post Anesthesia Care Unit (PACU: hier worden regelmatig regionale anesthetica toegediend aan chirurgische patiënten). Als de blokken in de PACU worden geplaatst, blijven proefpersonen daar twee uur en worden vervolgens (onder begeleiding van een arts) op hun brancard naar de UCSD CTRI vervoerd, waar ze de rest van de onderzoeksperiode zullen doorbrengen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zullen een urine-zwangerschapstest ondergaan. Voorafgaand aan de dosering zullen ook basismetingen van de kracht van de quadriceps en het sensorische niveau worden verkregen. Er wordt een intraveneuze lijn in een bovenste extremiteit geplaatst, gevolgd door externe monitoren (pulsoximeter, bloeddruk en ECG) en zuurstof via een neuscanule (1-6 l/min). Sedatie zal worden verschaft door een combinatie van een of meer van de volgende, getitreerd naar effect: oraal valium (10 mg), intraveneus fentanyl (50 mcg) en/of intraveneus midazolam (1 mg). Na steriele voorbereiding met chloorhexidinegluconaat en isopropylalcohol, en zodra het plaatselijke antisepticum droog is, zullen proefpersonen bilaterale, enkelvoudige injectie, echogeleide femorale zenuwblokkades krijgen met behulp van standaard UC San Diego-technieken zoals eerder gepubliceerd door de huidige P.I.

Opdracht behandelgroep. De dominante zijde (links of rechts) wordt gerandomiseerd naar een van de twee behandelingsgroepen: de hogere of lagere concentratie van het lokale anestheticum SKY0402. De niet-dominante contralaterale zijde krijgt de andere mogelijke behandeling. Het volume van elk afzonderlijk geïnjecteerd zenuwblokkade in het dijbeen is 30 ml (standaard voor zenuwblokkade in het dijbeen is 30-40 ml). Aangezien het volume constant blijft, variëren we de dosis van SKY0402 door de concentratie te variëren (volume x concentratie = dosis). Merk op dat SKY0402 kan worden gemengd met normale zoutoplossing om de concentratie te variëren. Randomisatie zal gebaseerd zijn op door de computer gegenereerde codes. Randomisatie vindt plaats in blokken van twee.

Dosis bepaling. De aanvangsdoses van SKY0402 beginnen bij 0 mg (laag: uitsluitend normale zoutoplossing als behandeling) en 2 mg (hoog) voor de eerste proefpersoon; en 1 mg (laag) en 3 mg (hoog) voor de tweede proefpersoon. Aangezien het volume van elk van de bilaterale blokken 30 ml zal zijn, zullen de concentraties van de eerste proefpersoon 0 mg/30 ml (0%) en 2 mg/30 ml (0,007%) zijn; terwijl de concentraties van de tweede persoon 1 mg / 30 ml (0,003%) en 3 mg / 30 ml (0,010%) zullen zijn. Het ontmaskeren van behandelingen zal plaatsvinden na het verzamelen van gegevens voor elke proefpersoon om de dosering voor volgende proefpersonen te kunnen bepalen. De daaropvolgende doses zullen tussen 0-160 mg (0,534%) per kant liggen, bepaald voorafgaand aan randomisatie van elke volgende proefpersoon. De specifieke vervolgdoses zullen toenemen, gelijk blijven of afnemen, bepaald door de P.I. in overleg met de fabrikant van SKY0402. Aangezien de dosis-respons voor SKY0402 onbekend blijft voor perifere zenuwblokkades met enkelvoudige injectie, is een vast "niveau" of dosisverhogingsplan voorafgaand aan ervaring met elk onderwerp onmogelijk. De dosis wordt echter nooit verhoogd met meer dan 20 mg per zijde. Bovendien zullen de doses altijd binnen het bereik van 0-160 mg (0% - 0,534%) per zijde blijven en nooit een totale dosis van 160 mg voor beide zijden samen overschrijden. Dosisescalatie zal worden stopgezet en daarna zullen alleen lagere doses worden toegediend, als een van de volgende situaties zich voordoet na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel: één proefpersoon ervaart een klinisch significante motorische blokkade die langer dan 7 dagen aanhoudt of vier opeenvolgende proefpersonen ervaren een klinisch significante motorische blokkade die langer dan 5 dagen aanhoudt. dagen.

Bij niet-succesvolle afzetting van lokaal anestheticum (gedefinieerd als lokaal anestheticum dat niet direct naast de nervus femoralis kon worden aangebracht zoals waargenomen door real-time echografie) of terugtrekking van de proefpersoon uit het onderzoek, worden de gegevens van de proefpersoon niet opgenomen in de analyse en de proefpersoon uit het onderzoek zijn geschrapt (proefpersonen krijgen altijd een vergoeding voor ten minste één nacht in de CTRI - $ 400 - zelfs als ze op de dag van blokplaatsing worden ontslagen wegens mislukte depositie). Resterende proefpersonen blijven in de CTRI en in hun bed totdat ze naar huis worden ontslagen. Ontlading vindt plaats wanneer de kracht van de quadriceps is teruggekeerd tot ten minste 80% van de basiswaarde. We beschouwen een verschil van minder dan 20 procentpunten als klinisch relevant omdat een krachtverschil van 10% van links naar rechts gebruikelijk is, maar functioneel onmerkbaar bij gezonde personen.4,5 Ontlading vindt op zijn vroegst 24 uur na plaatsing van het eerste blok plaats. Daarom zal de hoeveelheid tijd die proefpersonen in de CTRI zullen doorbrengen afhangen van de duur van lokale anesthesie, die variabel zal zijn tussen proefpersonen en momenteel onvoorspelbaar is zonder een dosis-responscurve voor perifere zenuwblokkades met behulp van SKY0402. We verwachten dat de duur van deelname aan het onderzoek voor elk onderwerp ongeveer 72 uur zal zijn. Proefpersonen kunnen zich op elk moment terugtrekken uit deelname en ontvangen een vergoeding voor de tijd dat ze hebben deelgenomen tot aan de terugtrekking (proefpersonen die zich terugtrekken op de dag van plaatsing van het blok ontvangen $ 400). Als de onderzoekscoördinator die verantwoordelijk is voor de verdeling van de vergoeding echter niet beschikbaar is op het moment van stopzetting van de studie, moet de proefpersoon de volgende dag (of maandag als de terugtrekking in het weekend plaatsvindt) terugkeren naar het CTRI voor compensatie.

Uitkomstmetingen. We hebben maatregelen geselecteerd die betrouwbaarheid en validiteit hebben vastgesteld. Medewerkers die blind zijn voor de toewijzing van de behandelgroep, zullen alle maatregelen en beoordelingen uitvoeren. Bij alle metingen wordt altijd eerst de dominante zijde getest, gevolgd door de contralaterale zijde. Metingen worden uitgevoerd voorafgaand aan de start van de toediening van lokale anesthesie ("baseline"; uur 0); evenals specifieke post-block tijdspunten:

Uur Voorafgaand aan Uur 0 0 0:10 0:20 0:30 0:40 0:50

1 1:15 1:30 1:45 2 2:30 3 3:30 4 5 6 7 8 9 10 24 (Dag #2) 27-36 48 (Dag #3) 51-60 72 (Dag #4) 75 -84 96 (Dag #5) 99-108 120 (Dag #6)

Primaire uitkomstmeting

Quadriceps femoris-spierkracht: geëvalueerd met behulp van een draagbare isometrische krachtdynamometer om de maximale vrijwillige isometrische contractie (MVIC) te meten in een zittende positie met de knie gebogen in een hoek van 90º. Deze variabele wordt gepresenteerd en geanalyseerd als post / pre x 100. Voor alle metingen wordt proefpersonen gevraagd om 2 seconden de tijd te nemen om tot maximale inspanning te komen door de doelspier(en) samen te trekken, deze inspanning gedurende 5 seconden aan te houden en vervolgens te ontspannen.

Secundaire uitkomstmeting

Sensorisch niveau: geëvalueerd met behulp van transcutane elektrische stimulatie (TES) op dezelfde manier als beschreven in de anesthesieliteratuur (dit is een "gouden standaard" voor onderzoeken naar regionale anesthesie). Na het knippen van haar, worden ECG-pads 2 cm mediaal van de proximale patella en quadricepspees geplaatst en vastgemaakt aan een zenuwstimulator. De stroom wordt verhoogd van 0 mA totdat de proefpersoon een licht ongemak constateert, waarna de stroom wordt geregistreerd als de TES-waarde en de zenuwstimulator wordt uitgeschakeld. Het secundaire eindpunt is de maximale stroom na toediening (absolute waarden in mA).

Veiligheidsbeoordelingen Veiligheidsbeoordelingen omvatten monitoring van AE's, SAE's en vitale functies (hartslag, ademhalingsfrequentie en bloeddruk).