EXPAREL Dos-Respons för singelinjektion av femorala nervblockader

Att lägga lokalbedövningsmedel bredvid en nerv är ett vanligt sätt att minska smärtan som patienter känner efter operationen. Vid knäoperation läggs lokalbedövningen intill lårbensnerven i mitten av vecket där benet möter kroppen vid böjning i höftleden. Lokalbedövningen tar dock bort inte bara känslan - och därmed smärtan - utan också motorisk kontroll, vilket gör musklerna svagare. Det skulle avsevärt förbättra patientsäkerheten om utredarna kunde administrera en mycket långtidsverkande lokalbedövning som minskade postoperativ smärta, men som endast påverkade muskelstyrkan minimalt. Syftet med denna studie är att definiera dos-respons-kurvan för EXPAREL (även kallad SKY0402), en undersökningsformulering med förlängd varaktighet av lokalbedövningsmedlet bupivakain, på både motoriskt och sensoriskt block när det appliceras i en fast volym intill femoralisnerven .

Denna undersökning kommer att vara en fas 1, prospektiv, dubbelmaskerad, dos-respons klinisk prövning för människor.

Inskrivning. Ämnen kommer att vara frivilliga av båda könen, 18 år och äldre. Om en volontär uppfyller kriterierna för inkludering/uteslutning och önskar deltagande i studien, kommer skriftligt informerat samtycke att erhållas. Urval för inkludering kommer inte att baseras på ras eller socioekonomisk status. Studiepopulationen av intresse inkluderar män och kvinnor av alla raser och socioekonomisk status.

Ämnesförberedelse. Efter skriftligt, informerat samtycke kommer försökspersonerna att tas in på UCSD CTRI och få demografiska/morfometriska data registrerade (t.ex. ålder, vikt, längd), en medicinsk historia registrerad och en kort fysisk undersökning. Blockplacering i sig kan förekomma antingen i UCSD CTRI eller Hillcrest Outpatient Surgical Center Post Anesthesia Care Unit (PACU: det är här regionala anestetika administreras regelbundet för kirurgiska patienter). Om blocken placeras i PACU kommer försökspersonerna att stanna där i två timmar och sedan flyttas (i sällskap av en läkare) på sin båra till UCSD CTRI där de kommer att tillbringa resten av studieperioden. Kvinnor i fertil ålder kommer att ha ett uringraviditetstest. Före dosering kommer baslinjemätningar av quadricepsstyrka och sensorisk nivå också att erhållas. En intravenös slang kommer att placeras i en övre extremitet, följt av externa monitorer (pulsoximeter, blodtryck och EKG) och syrgas via näskanyl (1-6 l/min). Sedation kommer att tillhandahållas av en kombination av en eller flera av följande, titrerade till effekt: oralt valium (10 mg), intravenöst fentanyl (50 mcg) och/eller intravenöst midazolam (1 mg). Efter steril beredning med klorhexidinglukonat och isopropylalkohol, och när det aktuella antiseptiska medlet är torrt, kommer försökspersonerna att ha bilaterala, singelinjektion, ultraljudsledda femorala nervblockader placerade med standard UC San Diego-tekniker som tidigare publicerats av nuvarande P.I.

Behandlingsgruppsuppdrag. Den dominanta sidan (vänster eller höger) kommer att randomiseras till en av två behandlingsgrupper: den högre eller lägre koncentrationen av lokalbedövningsmedlet SKY0402. Den icke-dominanta kontralaterala sidan kommer att få den andra möjliga behandlingen. Volymen av varje enskild injektion av femoral nervblock kommer att vara 30 ml (standard för femoral nervblock är 30-40 ml). Eftersom volymen kommer att förbli konstant kommer vi att variera dosen av SKY0402 genom att variera koncentrationen (volym x koncentration = dos). Observera att SKY0402 kan blandas med normal saltlösning för att variera koncentrationen. Randomisering kommer att baseras på datorgenererade koder. Randomisering kommer att ske i block om två.

Dosbestämning. Initiala doser av SKY0402 börjar med 0 mg (låg: uteslutande normal koksaltlösning som behandling) och 2 mg (hög) för den första patienten; och 1 mg (låg) och 3 mg (hög) för den andra patienten. Eftersom volymen av vart och ett av de bilaterala blocken kommer att vara 30 ml, kommer den första patientens koncentrationer att vara 0 mg / 30 ml (0%) och 2 mg / 30 ml (0,007%); medan den andra patientens koncentrationer kommer att vara 1 mg / 30 ml (0,003 %) och 3 mg / 30 ml (0,010 %). Avmaskering av behandlingar kommer att ske efter datainsamling för varje patient för att möjliggöra bestämning av dosering för efterföljande försökspersoner. De efterföljande doserna kommer att vara mellan 0-160 mg (0,534%) per sida, bestämt före randomisering av varje efterföljande patient. De specifika efterföljande doserna kommer att öka, förbli oförändrade eller minska, bestämt av P.I. i samråd med tillverkaren av SKY0402. Eftersom dos-responsen för SKY0402 förblir okänd för perifera nervblockeringar med en injektion, är en fastställd "nivå" eller dosökningsplan omöjlig före upplevelse med varje individ. Dosen kommer dock aldrig att ökas med mer än 20 mg för varje sida. Dessutom kommer doserna alltid att ligga inom intervallet 0-160 mg (0% - 0,534%) per sida, och aldrig överstiga en total dos på 160 mg för båda sidorna tillsammans. Dosökning kommer att stoppas och endast lägre doser kommer att administreras efteråt, om något av följande inträffar efter studieläkemedlets administrering: en patient upplever ett kliniskt signifikant motoriskt block som kvarstår i mer än 7 dagar eller fyra på varandra följande försökspersoner upplever ett kliniskt signifikant motoriskt block som kvarstår i mer än 5 dagar. dagar.

För misslyckad avsättning av lokalbedövningsmedel (definierat som lokalbedövningsmedel som inte kunde deponeras omedelbart intill lårbensnerven sett med ultraljud i realtid) eller försökspersonens utträde från studien, kommer försökspersonernas data inte att inkluderas i analysen och försökspersonen hoppade av studien (försökspersoner kommer alltid att få ersättning för minst en natt i CTRI--$400-även om de skrivs ut dagen för blockplaceringen på grund av misslyckad deponering). Återstående försökspersoner kommer att förbli inom CTRI och i sin säng tills de skrivs ut hem. Urladdning kommer att inträffa när quadricepsstyrkan har återgått till minst 80 % av dess baslinjevärde. Vi anser att en skillnad på mindre än 20 procentenheter är kliniskt relevant eftersom en skillnad i styrka på 10 % är vanligt, men ändå funktionellt omärkbar hos friska individer.4,5 Utskrivning kommer att ske - allra tidigast - 24 timmar efter initial blockplacering. Därför kommer mängden tid som försökspersonerna kommer att spendera i CTRI att bero på varaktigheten av lokalbedövning, som kommer att variera mellan försökspersoner och för närvarande är oförutsägbar utan en dos-responskurva för perifera nervblockader med SKY0402. Vi räknar med att studiedeltagandet för varje ämne kommer att vara cirka 72 timmar. Försökspersoner kan när som helst avbryta sitt deltagande och kommer att få ersättning för den tid de har deltagit fram till utträdet (försökspersoner som drar tillbaka dagen för blockeringen kommer att få $400). Men om den forskningssamordnare som ansvarar för att fördela ersättningen inte är tillgänglig vid tidpunkten för studieavbrott, måste försökspersonen återvända till CTRI följande dag (eller följande måndag om uttag sker under helgen) för ersättning.

Resultatmätningar. Vi har valt mått som har etablerat tillförlitlighet och validitet. Personal som är blind för behandlingsgruppsuppdrag kommer att utföra alla åtgärder och bedömningar. För alla mätningar kommer den dominanta sidan alltid att testas först, följt av den kontralaterala sidan. Mätningar kommer att utföras innan administrering av lokalbedövning påbörjas ("baslinje"; timme 0); samt specifika tidpunkter efter blockering:

timme före timme 0 0 0:10 0:20 0:30 0:40 0:50

1 1:15 1:30 1:45 2 2:30 3 3:30 4 5 6 7 8 9 10 24 (Dag #2) 27-36 48 (Dag #3) 51-60 72 (Dag #4) 75 -84 96 (Dag #5) 99-108 120 (Dag #6)

Primär resultatmätning

Quadriceps femoris muskelstyrka: Utvärderad med en bärbar isometrisk kraftdynamometer för att mäta den maximala frivilliga isometriska kontraktionen (MVIC) i sittande läge med knäet böjt i 90º. Denna variabel kommer att presenteras och analyseras som post/pre x 100. För alla mätningar kommer försökspersonerna att bli ombedda att ta 2 sekunder för att komma till maximal ansträngning för att dra ihop målmuskeln(erna), bibehålla denna ansträngning i 5 sekunder och sedan slappna av.

Sekundär resultatmätning

Sensorisk nivå: Utvärderad med hjälp av transkutan elektrisk stimulering (TES) på samma sätt som beskrivs i hela anestesilitteraturen (detta är en "guldstandard" för regionala anestesistudier). Efter att ha klippt hår kommer EKG-kuddarna att placeras 2 cm medialt till den proximala knäskålen och quadricepssenan och fästas på en nervstimulator. Strömmen kommer att ökas från 0 mA tills patienten identifierar lätt obehag, då strömmen registreras som TES-värde och nervstimulatorn stängs av. Den sekundära slutpunkten kommer att vara den maximala strömmen efter administrering (absoluta värden i mA).

Säkerhetsbedömningar Säkerhetsbedömningar kommer att omfatta övervakning av AE, SAE och vitala tecken (puls, andningsfrekvens och blodtryck).