EXPAREL Dávková odezva u bloků femorálního nervu na jednu injekci

Umístění lokálního anestetika vedle nervu je běžný způsob, jak snížit bolest, kterou pacienti pociťují po operaci. Při operaci kolene se lokální anestetikum umístí vedle stehenního nervu doprostřed rýhy, kde se noha setkává s tělem při ohýbání v kyčelním kloubu. Lokální anestetikum však odebírá nejen pocit – a tím i bolest –, ale také motorickou kontrolu, takže svaly jsou slabší. Bezpečí pacienta by výrazně zlepšilo, kdyby vyšetřovatelé mohli podat velmi dlouhodobě působící lokální anestetikum, které snížilo pooperační bolest, ale svalovou sílu ovlivnilo jen minimálně. Účelem této studie je definovat křivku závislosti odpovědi na dávce přípravku EXPAREL (také nazývaného SKY0402), výzkumné formulace s prodlouženým trváním lokálního anestetika bupivakainu, na motorickém i senzorickém bloku při aplikaci ve fixním objemu přilehlém k nervu femuru. .

Toto zkoumání bude Fáze 1, prospektivní, dvojitě maskovaná, klinická studie závislosti odpovědi na dávce u lidských subjektů.

Zápis. Subjekty budou dobrovolníci obou pohlaví, věk 18 let a starší. Pokud dobrovolník splňuje kritéria pro zařazení/vyloučení a přeje si účast ve studii, bude získán písemný informovaný souhlas. Výběr pro zařazení nebude založen na rase nebo socioekonomickém postavení. Studovaná populace zahrnuje muže a ženy všech ras a socioekonomického postavení.

Příprava předmětu. Po písemném informovaném souhlasu budou subjekty přijaty do UCSD CTRI a budou mít zaznamenány demografické/morfometrické údaje (např. věk, váha, výška), zaznamenaná anamnéza a krátké fyzické vyšetření. Samotné umístění bloku může nastat buď v UCSD CTRI nebo Hillcrest Ambulance Surgical Center Unit Post Anesthesia Care Unit (PACU: zde se pravidelně podávají regionální anestetika chirurgickým pacientům). Pokud jsou bloky umístěny na PACU, subjekty tam zůstanou dvě hodiny a poté se přesunou (v doprovodu lékaře) na vozíku do UCSD CTRI, kde stráví zbytek studijního období. Ženy ve fertilním věku budou mít těhotenský test z moči. Před dávkováním se také změří základní síla kvadricepsu a senzorická úroveň. Do horní končetiny bude zavedena intravenózní linka, následně externí monitory (pulzní oxymetr, krevní tlak a EKG) a kyslík pomocí nosní kanyly (1-6 l/min). Sedace bude zajištěna kombinací jednoho nebo více z následujících, titrovaných do účinku: perorální valium (10 mg), intravenózní fentanyl (50 mcg) a/nebo intravenózní midazolam (1 mg). Po sterilní přípravě s chlorhexidin glukonátem a isopropylalkoholem a jakmile topické antiseptikum zaschne, budou mít subjekty bilaterální, jednou injekcí, ultrazvukem naváděné bloky femorálního nervu, umístěné pomocí standardních technik UC San Diego, jak bylo dříve publikováno současným P.I.

Zařazení do léčebné skupiny. Dominantní strana (levá nebo pravá) bude randomizována do jedné ze dvou léčebných skupin: vyšší nebo nižší koncentrace lokálního anestetika SKY0402. Nedominantní kontralaterální strana dostane další možnou léčbu. Objem každé jednotlivé injekční blokády stehenního nervu bude 30 ml (standard pro blokády femorálního nervu je 30-40 ml). Protože objem zůstane konstantní, budeme měnit dávku SKY0402 změnou koncentrace (objem x koncentrace = dávka). Za zmínku stojí, že SKY0402 může být smíchán s normálním fyziologickým roztokem pro změnu koncentrace. Randomizace bude založena na počítačově generovaných kódech. Randomizace bude v blocích po dvou.

Stanovení dávky. Počáteční dávky SKY0402 začnou na 0 mg (nízká: výhradně normální fyziologický roztok jako léčba) a 2 mg (vysoká) u prvního subjektu; a 1 mg (nízká) a 3 mg (vysoká) pro druhého subjektu. Protože objem každého z bilaterálních bloků bude 30 ml, koncentrace prvního subjektu budou 0 mg/30 ml (0 %) a 2 mg/30 ml (0,007 %); zatímco koncentrace druhého subjektu budou 1 mg/30 ml (0,003 %) a 3 mg/30 ml (0,010 %). Odmaskování léčby nastane po sběru dat pro každý subjekt, aby bylo možné stanovit dávkování pro následující subjekty. Následné dávky budou mezi 0-160 mg (0,534 %) na stranu, stanovené před randomizací každého následujícího subjektu. Konkrétní následné dávky se zvýší, zůstanou stejné nebo se sníží, stanovené P.I. po konzultaci s výrobcem SKY0402. Vzhledem k tomu, že dávka-odpověď pro SKY0402 zůstává neznámá pro blokády periferních nervů s jednou injekcí, není možné stanovit plán „vrstvy“ nebo plán zvýšení dávky před zkušenostmi s každým subjektem. Dávka se však nikdy nezvýší o více než 20 mg na každou stranu. Kromě toho dávky vždy zůstanou v rozmezí 0-160 mg (0 % - 0,534 %) na stranu a nikdy nepřekročí celkovou dávku 160 mg pro obě strany dohromady. Eskalace dávky bude zastavena a následně budou podávány pouze nižší dávky, pokud po podání studovaného léku dojde k některému z následujících případů: u jednoho subjektu se objeví klinicky významný motorický blok přetrvávající déle než 7 dní nebo u čtyř po sobě jdoucích subjektů se objeví klinicky významný motorický blok přetrvávající déle než 5 dní.

V případě neúspěšné depozice lokálního anestetika (definovaného jako lokální anestetikum, které nemohlo být uloženo bezprostředně vedle stehenního nervu, jak je vidět ultrazvukem v reálném čase) nebo odstoupení subjektu ze studie nebudou data subjektů zahrnuta do analýzy a subjekt vyřazen ze studie (subjekty vždy obdrží kompenzaci za alespoň jednu noc v CTRI – 400 USD – i když budou propuštěny v den zařazení do bloku kvůli neúspěšnému uložení). Zbývající subjekty zůstanou v CTRI a na lůžku až do propuštění domů. K výboji dojde, když se síla kvadricepsu vrátí alespoň na 80 % své výchozí hodnoty. Rozdíl menší než 20 procentních bodů považujeme za klinicky relevantní, protože 10% rozdíl síly mezi sebou je běžný, ale funkčně nepozorovatelný u zdravých jedinců.4,5 K vybití dojde – nejdříve – 24 hodin po prvním umístění bloku. Proto množství času, který subjekty stráví v CTRI, bude záviset na délce působení lokálního anestetika, které se bude mezi subjekty lišit a je v současnosti nepředvídatelné bez křivky dávka-odpověď pro periferní nervové bloky pomocí SKY0402. Předpokládáme, že délka účasti ve studii u každého předmětu bude přibližně 72 hodin. Subjekty mohou z účasti kdykoli odstoupit a obdrží kompenzaci za dobu, po kterou se účastnily až do odvolání (subjekty, které odstoupí v den umístění v bloku, obdrží 400 USD). Pokud však koordinátor výzkumu, který je odpovědný za rozdělování kompenzace, není v době zrušení studie k dispozici, pak se subjekt bude muset vrátit na CTRI následující den (nebo následující pondělí, pokud k odebrání dojde o víkendu) pro kompenzaci.

Měření výsledků. Vybrali jsme opatření, která prokázala spolehlivost a validitu. Zaměstnanci zaslepení k přiřazení do léčebné skupiny provedou všechna měření a hodnocení. U všech měření bude vždy nejprve testována dominantní strana a poté kontralaterální strana. Měření se provedou před zahájením lokálního anestetika ("základní hodnota"; hodina 0); a také konkrétní časové body po zablokování:

Hodina před hodinou 0 0 0:10 0:20 0:30 0:40 0:50

1 1:15 1:30 1:45 2 2:30 3 3:30 4 5 6 7 8 9 10 24 (2. den) 27–36 48 (3. den) 51–60 72 (4. den) 75 -84 96 (den #5) 99-108 120 (den #6)

Primární měření výsledku

Síla čtyřhlavého stehenního svalu: Vyhodnocena pomocí přenosného izometrického silového dynamometru k měření maximální dobrovolné izometrické kontrakce (MVIC) v sedě s kolenem ohnutým o 90º. Tato proměnná bude prezentována a analyzována jako post / pre x 100. U všech měření budou subjekty požádány, aby věnovaly 2 sekundy maximálnímu úsilí při kontrakci cílového svalu (svalů), udržely toto úsilí po dobu 5 sekund a pak se uvolnily.

Měření sekundárních výsledků

Senzorická úroveň: Hodnotí se pomocí transkutánní elektrické stimulace (TES) stejným způsobem, jak je popsáno v literatuře o anestezii (toto je „zlatý standard“ pro studie regionální anestezie). Po ostříhání jakýchkoliv vlasů budou EKG podložky umístěny 2 cm mediálně od proximální čéšky a šlachy kvadricepsu a připojeny k nervovému stimulátoru. Proud se bude zvyšovat z 0 mA, dokud subjekt neidentifikuje mírné nepohodlí, kdy se proud zaznamená jako hodnota TES a nervový stimulátor se vypne. Sekundárním koncovým bodem bude maximální proud po aplikaci (absolutní hodnoty v mA).

Hodnocení bezpečnosti Hodnocení bezpečnosti bude zahrnovat monitorování AE, SAE a vitálních funkcí (srdeční frekvence, dechová frekvence a krevní tlak).