Alvocidib, cytarabine et chlorhydrate de mitoxantrone ou cytarabine et chlorhydrate de daunorubicine dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée
Essai randomisé de phase II sur la thérapie séquentielle chronométrée (TST) avec l'alvocidib (flavopiridol), l'ara-C et la mitoxantrone (FLAM) contre "7 + 3" pour les adultes âgés de 70 ans et moins atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
- Leucémie myéloïde aiguë avec dysplasie multilignée consécutive à un syndrome myélodysplasique
- Adulte Leucémie myéloïde aiguë peu différenciée (M0)
- Leucémie aiguë monoblastique de l'adulte (M5a)
- Leucémie monocytaire aiguë de l'adulte (M5b)
- Leucémie aiguë myéloblastique de l'adulte avec maturation (M2)
- Leucémie aiguë myéloblastique de l'adulte sans maturation (M1)
- Leucémie myéloïde aiguë de l'adulte avec anomalies 11q23 (MLL)
- Leucémie myéloïde aiguë de l'adulte avec Del(5q)
- Leucémie myéloïde aiguë de l'adulte avec Inv(16)(p13;q22)
- Leucémie myéloïde aiguë de l'adulte avec t(16;16)(p13;q22)
- Leucémie myéloïde aiguë de l'adulte avec t(8;21)(q22;q22)
- Leucémie myélomonocytaire aiguë de l'adulte (M4)
- Érythroleucémie adulte (M6a)
- Leucémie érythroïde pure adulte (M6b)
- Leucémie myéloïde aiguë secondaire
- Leucémie myéloïde aiguë non traitée chez l'adulte
Description détaillée
OBJECTIFS PRINCIPAUX:
I. Comparer le taux de rémission complète (RC) après 1 cycle de traitement d'induction avec l'association séquentielle chronométrée d'alvocidib (flavopiridol), de cytarabine (cytosine arabinoside [ara-C]) et de chlorhydrate de mitoxantrone (FLAM) par rapport à l'association traditionnelle " Cytarabine 7+3" et chlorhydrate de daunorubicine (ara-C + Daunorubicine) pour les adultes (âgés de 18 à 70 ans) atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) nouvellement diagnostiquée, non traitée auparavant, à risque intermédiaire ou élevé.
OBJECTIFS SECONDAIRES :
I. Évaluer et comparer les toxicités de FLAM vs 7+3. II. Comparer la survie sans maladie (DFS) à 2 ans et la survie globale (OS) en réponse à FLAM vs 7+3.
III. Détecter et comparer la présence d'une maladie résiduelle minimale (MRM) restant après FLAM vs 7 + 3.
IV. Déterminer l'expression des protéines de transport ABC multidrug resistance 1 (MDR1, ABCB1) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, ABCG2) sur le prétraitement des blastes AML et corréler les expressions d'une ou des deux protéines avec CR et DFS en réponse à FLAM vs 7+ 3.
APERÇU : Il s'agit d'une étude multicentrique. Les patients sont stratifiés selon les caractéristiques de risque : âge (< 50 vs >= 50), LAM secondaire (syndrome myélodysplasique préexistant [SMD], maladies myéloprolifératives [MPD], LAM liée au traitement [t] ou multilignée sévère). dysplasie) et/ou effets cytogénétiques indésirables connus, et hyperleucocytose (globules blancs [GB] >= 50 000/mm^3). Les patients sont randomisés dans 1 des 2 bras de traitement.
ARM I : Les patients reçoivent de l'alvocidib par voie intraveineuse (IV) pendant 1 heure les jours 1 à 3, de la cytarabine IV pendant 72 heures les jours 6 à 8 et du chlorhydrate de mitoxantrone IV pendant 1 à 2 heures le jour 9. Patients qui obtiennent une réponse complète ou partielle au premier cycle (achèvement de toutes les doses) peuvent recevoir un deuxième cycle de traitement ou de la cytarabine à forte dose après 21 à 63 jours après la récupération de la formule sanguine, et/ou subir une allogreffe de moelle osseuse.
ARM II : Les patients reçoivent de la cytarabine IV en continu les jours 1 à 7 et du chlorhydrate de daunorubicine IV les jours 1 à 3. Les patients qui ont une maladie résiduelle au jour 14 peuvent recevoir de la cytarabine supplémentaire pendant 5 jours et du chlorhydrate de daunorubicine pendant 2 jours. Les patients peuvent subir une collecte de sang et de moelle osseuse pour des études corrélatives.
Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis tous les 3 mois pendant 2 ans, tous les 6 mois pendant 5 ans, puis annuellement par la suite.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Arizona
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Scottsdale, Arizona, États-Unis, 85259
- Mayo Clinic Scottsdale-Phoenix
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Florida
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Tampa, Florida, États-Unis, 33612
- Moffitt Cancer Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30342
- Blood and Marrow Transplant Group of Georgia
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Illinois
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60637
- University of Chicago
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Maryland
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Baltimore, Maryland, États-Unis, 21201
- University of Maryland/Greenebaum Cancer Center
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Baltimore, Maryland, États-Unis, 21287
- Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, États-Unis, 55905
- Mayo Clinic
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, États-Unis, 27599
- University of North Carolina
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, États-Unis, 37232
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
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Texas
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Dallas, Texas, États-Unis, 75246
- Baylor University Medical Center
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Virginia
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Richmond, Virginia, États-Unis, 23298
- Virginia Commonwealth University
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Tous les adultes avec des diagnostics établis et pathologiquement confirmés de LAM nouvellement diagnostiquée et les adultes avec une LAM nouvellement diagnostiquée, à l'exclusion des LAM à facteur de liaison central (CBF) nouvellement diagnostiquées et de la leucémie progranulocytaire aiguë (APL, M3), seront considérés comme éligibles à l'étude
Indice de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-3
- Les patients >= 65 ans doivent avoir ECOG PS =< 2 avant de développer des symptômes leucémiques
- Créatinine sérique ≤ 2,0 mg/dL
- Alanine aminotransférase (ALT)/aspartate aminotransférase (AST) = < 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (sauf infiltration leucémique)
- Bilirubine totale = < 2,0 mg/dL (sauf maladie de Gilbert, hémolyse ou leucémie)
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 %
LAM nouvellement diagnostiquée, sous-types M0, 1, 2, 4-7 mais excluant M3 (APL), y compris ceux présentant les caractéristiques de faible risque suivantes :
- Trouble hématologique antécédent, y compris LAM liée à la myélodysplasie (SMD) (MDS/AML) et trouble myéloprolifératif (MPD) antérieur
- Tumeurs myéloïdes liées au traitement (t-AML/t-MDS)
- Sarcome myéloïde, proliférations myéloïdes liées au syndrome de Down et néoplasme des cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques
- LAM avec dysplasie multilignée (AML-MLD)
- Cytogénétique défavorable (définie comme -5/-5q ; -7/-7q ; anormal 3q, 9q, 11q, 20q, 21q ou 17p ; t(6;9); t(9;22); trisomie 8; trisomie 13 ; trisomie 21 ; et caryotypes complexes (≥ 3 anomalies non liées)
Patients ayant reçu de l'hydroxyurée seule ou ayant déjà reçu des traitements non cytotoxiques pour une myélodysplasie (SMD) ou un trouble myéloprolifératif (MPD) (par exemple, thalidomide ou lénalidomide, interféron, cytokines, 5-azacytidine ou décitabine, inhibiteurs d'histone désacétylase, cyclophosphamide à faible dose [cytoxan], tyrosine kinase [TK] ou inhibiteurs doubles TK/src) seront éligibles pour cet essai
- Au moins 24 heures depuis une leucophérèse ou une hydroxyurée préalable pour la cytoréduction
Critère d'exclusion:
- Tout traitement antérieur par flavopiridol
- Chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie concomitantes
- Hyperleucocytose avec >= 50 000 blastes/uL ; la leucophérèse ou l'hydroxyurée peuvent être utilisées immédiatement avant l'administration du médicament à l'étude pour la cytoréduction ; doit être arrêté 24 heures avant la première dose de chimiothérapie à l'étude
- AML CBF associés au sous-type t(8;21) ou M4eo (inv[16] ou t[16;16]), tel que diagnostiqué par des critères morphologiques, des caractéristiques de cytométrie en flux et une cytogénétique rapide ou des tests FISH ou moléculaires
- Leucémie aiguë progranulocytaire (APL, M3)
- Leucémie active du système nerveux central (SNC)
- Infection active et incontrôlée ; les patients infectés sous traitement actif et contrôlés avec des antibiotiques sont éligibles
- Maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active et incontrôlée suite à une allogreffe pour un état non LAM (par ex. SMD, tumeur maligne lymphoïde, anémie aplasique) ; les patients atteints de GVHD contrôlés par des doses stables d'immunosuppresseurs sont éligibles
- Présence d'autres maladies potentiellement mortelles
- Patients présentant des déficits mentaux et/ou des antécédents psychiatriques qui les empêchent de donner un consentement éclairé ou de suivre le protocole
- Les patientes enceintes et allaitantes sont exclues
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras I (alvocidib, cytarabine, chlorhydrate de mitoxantrone)
Les patients reçoivent de l'alvocidib IV pendant 1 heure les jours 1 à 3, de la cytarabine IV pendant 72 heures les jours 6 à 8 et du chlorhydrate de mitoxantrone IV pendant 1 à 2 heures le jour 9. Les patients qui obtiennent une réponse complète ou partielle à la première de toutes les doses) peuvent recevoir un deuxième cycle de traitement ou de la cytarabine à haute dose 21 à 63 jours après la récupération de la formule sanguine et/ou subir une allogreffe de moelle osseuse.
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Étant donné IV
Autres noms:
Étant donné IV
Autres noms:
Étant donné IV
Autres noms:
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Comparateur actif: Bras II (cytarabine, chlorhydrate de daunorubicine)
Les patients reçoivent de la cytarabine IV en continu les jours 1 à 7 et du chlorhydrate de daunorubicine IV les jours 1 à 3.
Les patients qui ont une maladie résiduelle au jour 14 peuvent recevoir de la cytarabine supplémentaire pendant 5 jours et du chlorhydrate de daunorubicine pendant 2 jours.
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Étant donné IV
Autres noms:
Étant donné IV
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse complète
Délai: 3 années
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Moelle osseuse montrant moins de 5 % de myéloblastes avec une maturation normale de toutes les lignées cellulaires, un ANC d'au moins 1 000/mm3 et une numération plaquettaire de 100 000/mm3, l'absence de blastes dans le sang périphérique, l'absence de cellules leucémiques identifiables dans l'os moelle osseuse, la clairance des anomalies cytogénétiques associées à la maladie et la clairance de toute maladie extramédullaire préexistante.
Ces critères sont tirés de Dohner H, Estey EH, Amadori S, et al.
Diagnostic et prise en charge de la leucémie myéloïde aiguë chez l'adulte : recommandations d'un groupe d'experts internationaux, au nom de l'European LeukemiaNet.
Sang 2010;115:453-474
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3 années
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence des toxicités, caractérisée par le nombre d'événements par traitement et grade
Délai: Jusqu'à 14 jours après la fin du traitement de l'étude
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Les descriptions et les échelles de notation trouvées dans la version révisée 4.0 des Critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables (CTCAE) seront utilisées pour le signalement des effets indésirables.
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Jusqu'à 14 jours après la fin du traitement de l'étude
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Survie sans maladie
Délai: Délai entre la randomisation et le décès quelle qu'en soit la cause ou la rechute ou la récidive, évalué jusqu'à 2 ans
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Les probabilités seront estimées avec l'estimation de Kaplan-Meier.
Les estimations de survie à deux ans seront estimées.
Survie sans maladie La survie globale a été définie à partir de la date de randomisation jusqu'au décès ou au dernier suivi connu.
La survie sans événement a été définie comme la date de randomisation jusqu'à la première occurrence de LAM persistante après 1 cycle d'induction, de rechute ou de décès.
Les patients ont été censurés pour la survie sans événement s'ils avaient reçu une thérapie non protocolaire ou une greffe de cellules souches.
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Délai entre la randomisation et le décès quelle qu'en soit la cause ou la rechute ou la récidive, évalué jusqu'à 2 ans
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La survie globale
Délai: 4 années
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Les probabilités seront estimées avec l'estimation de Kaplan-Meier.
Les estimations de survie à deux ans seront estimées.
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4 années
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Nombre de patients avec une maladie résiduelle minimale
Délai: Du début de l'étude à 14 jours après le début du traitement
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Les comparaisons des traitements par rapport à la MRD seront basées sur le nombre de patients atteints de MRM au jour 14 après le début du traitement.
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Du début de l'étude à 14 jours après le début du traitement
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Survie sans progression
Délai: 4 années
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Les probabilités seront estimées avec l'estimation de Kaplan-Meier.
Les estimations de survie à deux ans seront estimées.
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4 années
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: B. Smith, Johns Hopkins University Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center
Publications et liens utiles
Publications générales
- Zeidner JF, Foster MC, Blackford AL, Litzow MR, Morris LE, Strickland SA, Lancet JE, Bose P, Levy MY, Tibes R, Gojo I, Gocke CD, Rosner GL, Little RF, Wright JJ, Doyle LA, Smith BD, Karp JE. Randomized multicenter phase II study of flavopiridol (alvocidib), cytarabine, and mitoxantrone (FLAM) versus cytarabine/daunorubicin (7+3) in newly diagnosed acute myeloid leukemia. Haematologica. 2015 Sep;100(9):1172-9. doi: 10.3324/haematol.2015.125849. Epub 2015 May 28.
- Gerber JM, Zeidner JF, Morse S, Blackford AL, Perkins B, Yanagisawa B, Zhang H, Morsberger L, Karp J, Ning Y, Gocke CD, Rosner GL, Smith BD, Jones RJ. Association of acute myeloid leukemia's most immature phenotype with risk groups and outcomes. Haematologica. 2016 May;101(5):607-16. doi: 10.3324/haematol.2015.135194. Epub 2016 Jan 27.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Maladies de la moelle osseuse
- Maladies hématologiques
- Troubles myéloprolifératifs
- Syndromes myélodysplasiques
- Leucémie
- Leucémie myéloïde
- Leucémie, myéloïde, aiguë
- Leucémie myélomonocytaire aiguë
- Leucémie monocytaire aiguë
- Leucémie érythroblastique aiguë
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents du système nerveux périphérique
- Agents antiviraux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Analgésiques
- Agents du système sensoriel
- Antimétabolites, Antinéoplasique
- Antimétabolites
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Inhibiteurs de la topoisomérase II
- Inhibiteurs de la topoisomérase
- Substances de croissance
- Inhibiteurs de croissance
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Antibiotiques, Antinéoplasiques
- Cytarabine
- Daunorubicine
- Mitoxantrone
- Alvocidib
Autres numéros d'identification d'étude
- NCI-2011-02587 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- P30CA006973 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- U01CA070095 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- N01CM00100 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- JHOC-J1101
- CDR0000699421
- J1101 (Autre identifiant: Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center)
- 8972 (Autre identifiant: CTEP)
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