Administration de Pasireotide LAR dans la prévention des lymphocèles après dissection des ganglions axillaires pour le cancer du sein (SOM 230)
Évaluation de l'effet de l'administration de pasiréotide LAR dans la prévention de la lymphocèle après dissection des ganglions axillaires pour le cancer du sein
La principale morbidité consécutive au curage ganglionnaire axillaire dans le cadre de la chirurgie du cancer du sein est le développement postopératoire d'un lymphocèle. Selon la littérature, l'incidence peut varier de 4 à 89 % selon le type de chirurgie, la mise en place ou non d'un drain ou d'un pansement compressif et le moment où le drain est retiré… Dans notre expérience, l'incidence est de 40 % [Données IGR (Institut Gustave Roussy) portant sur 70 patients entre novembre 2008 et février 2009]
Des résultats encourageants en termes de réduction des lymphocèles postopératoires ainsi que de durée et de volume de drainage avec l'octréotide ont été enregistrés dans deux études récentes. Une nouvelle molécule développée par les Laboratoires Novartis, à savoir le pasiréotide, est un analogue de la somatostatine possédant une forte affinité pour plusieurs récepteurs de la somatostatine (30 à 40 fois supérieure pour sst1 et sst5, 5 fois supérieure pour sst3 et équivalente pour sst2)
Le but de cet essai est d'évaluer l'efficacité d'une injection pré-chirurgicale de pasiréotide LAR dans la réduction de l'incidence postopératoire des lymphocèles symptomatiques après curage ganglionnaire axillaire.
Les objectifs secondaires sont d'évaluer l'efficacité du pasiréotide à libération prolongée sur la durée du drainage postopératoire, le volume de drainage journalier, le volume de drainage total, le nombre d'aspirations lymphocèles répétées et le volume, le volume total de lymphe aspirée, l'incidence des épisodes fébriles, la durée du séjour à l'hôpital et le délai d'apparition de la chimiothérapie adjuvante. Il s'agit également d'évaluer l'innocuité du pasiréotide à libération prolongée.
L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'efficacité d'une injection préopératoire de pasiréotide à libération prolongée dans la réduction de l'incidence des lymphocèles axillaires symptomatiques postopératoires après mastectomie-dissection ganglionnaire axillaire.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'octréotide, analogue de la somatostatine, a démontré son efficacité dans la prise en charge médicale des fistules gastro-intestinales et pancréatiques postopératoires. Deux études récentes ont montré son intérêt dans la réduction des lymphocèles suite à un curage ganglionnaire réalisé dans le cadre d'une chirurgie du cancer du sein.
La principale morbidité consécutive au curage ganglionnaire dans le cadre de la chirurgie du cancer du sein est l'apparition postopératoire d'un lymphocèle consécutif à l'ablation d'un drain axillaire. Cela peut être une source de douleur, d'aspiration répétée, d'infection et de retard de cicatrisation locale.
Le pasiréotide, un analogue de la somatostatine en cours d'évaluation et possédant une forte affinité pour les récepteurs de la somatostatine (30 à 40 fois supérieure pour les récepteurs sst1 et sst5, 5 fois supérieure pour sst3 et équivalente pour sst2) est une molécule attractive dans cette indication.
Sur la base des résultats encourageants publiés avec l'octréotide et des effets plus importants attendus avec le pasiréotide, les investigateurs souhaitent évaluer le bénéfice de l'administration préopératoire de pasiréotide dans la réduction de l'incidence des lymphocèles axillaires après mastectomie - curage ganglionnaire axillaire.
La somatostatine est une hormone largement distribuée dans le système nerveux et gastro-pancréatique responsable d'une variété d'effets pharmacologiques et physiologiques. Il peut inhiber la sécrétion endocrinienne et exocrine gastro-intestinale et a une action anti-inflammatoire (1). L'effet direct de la somatostatine sur le flux lymphatique n'a été observé que sur le tractus gastro-intestinal.
Plusieurs séries rapportent l'utilisation de l'octréotide dans le traitement de l'ascite chyleuse ou dans la prise en charge des lésions du canal thoracique (2). Bien que son mécanisme d'action n'ait pas été étudié en profondeur, il agit probablement en inhibant le flux sanguin splanchnique et en limitant l'absorption des triglycérides.
Les récepteurs de la somatostatine ont été mis en évidence dans les tissus lymphatiques, y compris ceux qui ne sont pas associés au tractus intestinal. Il est donc probable que l'action inhibitrice de la somatostatine sur le flux lymphatique gastro-intestinal puisse également s'appliquer ailleurs dans l'organisme, et au système lymphatique en particulier.
La somatostatine pourrait donc diminuer le flux lymphatique suite à une lymphadénectomie essentiellement axillaire.
Une nouvelle molécule, le pasiréotide, est actuellement en développement clinique. Cette molécule est un analogue de la somatostatine possédant une affinité 30 à 40 fois supérieure pour les récepteurs sst1 et sst5, 5 fois supérieure pour sst3 et comparable pour sst2 à l'octréotide. Il pourrait donc avoir un effet plus important que l'octréotide.
La forme à libération progressive doit être injectée par voie intramusculaire avant la chirurgie. Un plateau de concentration efficace est obtenu après 10 jours quelle que soit la posologie choisie (20, 40 ou 60 mg).
Outre les nombreux articles de la littérature détaillant les effets bénéfiques de l'octréotide sur les fistules gastro-intestinales et pancréatiques et sur la régression de l'ascite chyleuse et du chylothorax, quelques articles ont tenté de mettre en évidence son effet sur les lymphocèles postopératoires.
Dans un premier temps, deux articles ont mis en évidence l'effet positif des analogues de la somatostatine dans la réduction du volume de drainage et de l'incidence des lymphocèles après curage ganglionnaire axillaire dans le cancer du sein :
Un autre article plus récent de Mahmoud et al. (5) ont montré les mêmes effets bénéfiques sur le volume de drainage journalier moyen (104 vs 145 ml, p=0,0001), la durée totale du drainage (12,7 vs 25 jours, p=0,0001) et la nécessité d'une aspiration postopératoire des lymphocèles (90 contre 40 %, p = 0,0001).
En 2006, dans un domaine différent (celui de la transplantation rénale), un article de Capocasale et al. Le pasireotide est un analogue injectable de la somatostatine. Comme la somatostatine naturelle et ses analogues connus, son efficacité pharmaceutique dépend de sa liaison aux récepteurs de la somatostatine. Il y en a cinq (sst 1 à 5) ; ils sont exprimés dans divers tissus corporels dans des conditions physiologiques normales. Les analogues de la somatostatine activent ces récepteurs, qui à leur tour réduisent l'activité cellulaire et inhibent la synthèse hormonale. (7). L'octréotide et le lanréotide, actuellement utilisés, ont une forte affinité pour le récepteur sst2 et une affinité modérée, le cas échéant, pour les autres types. Le pasiréotide possède une plus grande affinité que l'octréotide pour certains récepteurs de la somatostatine : 30 fois supérieure pour sst1, 5 fois supérieure pour sst3 et 40 fois supérieure pour sst5. Il possède une affinité équivalente pour sst2 et aucune (comme l'octréotide) pour sst4.
Dans la littérature, l'incidence des lymphocèles axillaires après chirurgie du cancer du sein est très variable : une méta-analyse récente de 66 études a révélé une incidence de 4 à 89 % selon qu'un drainage était pratiqué ou non, le type de chirurgie (conservative ou non), l'heure à laquelle le drain a été enlevé et si un pansement compressif a été appliqué ou non.
Dans notre expérience, l'incidence à l'Hôpital Tenon est de 40 %. Ce pourcentage est corroboré par les données de l'Institut Gustave Roussy qui enregistrent une incidence de 39,3 % sur 70 patients opérés entre novembre 2008 et février 2009.
Plusieurs équipes ont rapporté leur utilisation de Sandostatin® ou d'autres analogues de la somatostatine dans la prise en charge de patients atteints de carcinome péritonéal inopérable (9-12). Ce traitement a été utilisé comme thérapie de soutien et a réduit l'incidence des symptômes associés à un syndrome obstructif. En fait, il peut réduire les sécrétions gastro-intestinales. Certains auteurs ont même suggéré que les analogues de la somatostatine possèdent un effet anti-tumoral (9). L'octréotide est recommandé par l'AFSSAPS dans le traitement des patients en soins palliatifs présentant une occlusion intestinale dans un carcinome péritonéal. Depuis l'obtention d'une AMM pour l'utilisation des analogues de la somatostatine chez les patients présentant une tumeur endocrine gastro-intestinale, l'utilisation du pasiréotide ne soulève pas de problème éthique particulier.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Paris, France, 75020
- Tenon Hospital
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Villejuif, France, 94805
- Institut Gustave Roussy
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Patiente âgée de 18 ans ou plus.
- Le patient comprend le français.
- Patient couvert par le système national d'assurance maladie français.
- Toute patiente devant subir une chirurgie mammaire avec mastectomie et curage des ganglions axillaires indiqués au stade pré-chirurgical.
Critère d'exclusion:
- Patient de moins de 18 ans.
- Patient qui ne comprend pas le français.
- Patient non couvert par le système national d'assurance maladie français.
- Patient présentant une ou plusieurs contre-indications à l'anesthésie et à la chirurgie.
- Patient avec une contre-indication au pasiréotide
- Refus du patient
- Procédure programmée du ganglion sentinelle
- Coagulation anormale ou traitement anticoagulant curatif
- Femmes en âge de procréer sans contraception efficace,
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Diabète mal contrôlé (HbA1c > 8%)
- Histoire de la radiothérapie
- Cancer du sein récurrent
- Patient présentant une insuffisance cardiaque congestive (NYHA catégorie III ou IV), une angine de poitrine instable, des épisodes de tachycardie ventriculaire soutenue ou de fibrillation ventriculaire ou des antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
- Patient présentant un allongement de l'intervalle QT (QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF)) au dépistage ou à l'inclusion (prédose) > 450msec
- Antécédents de syncope ou antécédents familiaux de mort subite ou d'arythmie cardiaque importante
- Facteurs de risque de torsades de pointes : hypokaliémie, hypomagnésémie, cardiopathie structurelle ou ischémique connue, bradycardie (FC<55/min) ou bloc AV de haut grade
- Maladie concomitante pouvant prolonger l'intervalle QT ou augmenter l'exposition au médicament à l'étude, y compris la déshydratation, l'insuffisance rénale ou hépatique
- Médicaments concomitants connus pour augmenter l'intervalle QT
- Patient présentant une pathologie hépatique telle qu'une cirrhose, une hépatite chronique active ou persistante, ou une élévation du taux d'ALAT, taux d'ASAT deux fois supérieur à la limite supérieure normale (NSL)
- Patient ayant des leucocytes < 3x109/L, Hb < 90% LIN, plaquettes < 100x109/L
- Patient ayant une pathologie ou des antécédents médicaux susceptibles d'interférer avec la réalisation de l'étude ou l'évaluation des résultats selon le jugement de l'investigateur ou du moniteur de l'étude
- Patient participant à un autre essai clinique avec une autre molécule à l'étude au cours du mois précédant la première dose
- Hypersensibilité connue aux analogues de la somatostatine ou à un autre composant des formulations de pasiréotide à libération prolongée ou d'octréotide à libération prolongée.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: LA PRÉVENTION
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: TRIPLER
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: PASIRÉOTIDE
INJECTION INTRAMUSCULAIRE DE PASIREOTIDE 60 MG
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Une INECTION INTRAMUSCULAIRE DE PASIREOTIDE 60 MG 10 A 7 JOURS AVANT LA CHIRURGIE
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PLACEBO_COMPARATOR: PLACEBO
INJECTION INTRAMUSCULAIRE DE PLACEBO
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UNE INJECTION DE PLACEBO 10 À 7 JOURS AVANT LA CHIRURGIE
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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aspirations volume global des lymphocèles
Délai: 1 à 32 jours après la chirurgie
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le ratio de patients n'ayant pas eu de lymphocèles symptomatiques axillaires post-opératoires définies comme l'absence d'aspiration ou un volume global d'aspirations uniques ou itératives de lymphocèles inférieur à 60cc inclus (≤) dans les 28 jours après l'intervention ou un volume d'aspiration systématique au 28ème jour inférieur à 120cc inclus (≤).
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1 à 32 jours après la chirurgie
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Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- APREC-S-2010-01
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