Verabreichung von Pasireotid LAR bei der Lymphozele-Prävention nach Axillarknotendissektion bei Brustkrebs (SOM 230)

Octreotid, ein Somatostatin-Analogon, hat seine Wirksamkeit bei der medizinischen Behandlung von postoperativen Magen-Darm- und Pankreas-Fisteln gezeigt. Zwei kürzlich durchgeführte Studien haben seinen Wert bei der Reduzierung von Lymphozelen nach einer Achselknotendissektion gezeigt, die im Rahmen einer Brustkrebsoperation durchgeführt wurde.

Die Hauptmorbidität nach axillärer Lymphknotendissektion im Rahmen einer Brustkrebsoperation ist die postoperative Entwicklung einer Lymphozele nach Entfernung einer axillären Drainage. Dies kann eine Quelle von Schmerzen, wiederholter Aspiration, Infektion und verzögerter lokaler Heilung sein.

Pasireotid, ein Somatostatin-Analogon, das derzeit untersucht wird und eine hohe Affinität zu Somatostatin-Rezeptoren besitzt (30- bis 40-mal höher für sst1- und sst5-Rezeptoren, 5-mal höher für sst3 und äquivalent für sst2), ist ein attraktives Molekül in dieser Indikation.

Basierend auf den ermutigenden Ergebnissen, die mit Octreotid veröffentlicht wurden, und den größeren Wirkungen, die mit Pasireotid erwartet werden, wollen die Forscher den Nutzen der präoperativen Verabreichung von Pasireotid in Bezug auf die Verringerung der Inzidenz axillärer Lymphozelen nach Mastektomie – Achselknotendissektion – bewerten.

Somatostatin ist ein Hormon, das im Nerven- und Magen-Darm-System weit verbreitet ist und für eine Vielzahl von pharmakologischen und physiologischen Wirkungen verantwortlich ist. Es kann die gastrointestinale endokrine und exokrine Sekretion hemmen und wirkt entzündungshemmend (1). Die direkte Wirkung von Somatostatin auf den Lymphfluss wurde nur im Gastrointestinaltrakt beobachtet.

Mehrere Serien berichten über die Verwendung von Octreotid bei der Behandlung von chylösem Aszites oder bei der Behandlung von Verletzungen des Ductus thoracicus (2). Obwohl sein Wirkungsmechanismus nicht eingehend untersucht wurde, wirkt es wahrscheinlich, indem es den Splanchnikus-Blutfluss hemmt und die Absorption von Triglyceriden begrenzt.

Somatostatin-Rezeptoren wurden in lymphatischen Geweben nachgewiesen, einschließlich solchen, die nicht mit dem Darmtrakt assoziiert sind. Es ist daher wahrscheinlich, dass die hemmende Wirkung von Somatostatin auf den gastrointestinalen Lymphfluss auch an anderen Stellen im Körper und insbesondere im Lymphsystem zutrifft.

Somatostatin könnte daher den Lymphfluss nach einer im Wesentlichen axillären Lymphadenektomie verringern.

Ein neues Molekül, Pasireotid, befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung. Dieses Molekül ist ein Somatostatin-Analogon, das eine 30- bis 40-mal größere Affinität für sst1- und sst5-Rezeptoren, eine 5-mal größere für sst3 und eine vergleichbare für sst2 als Octreotid besitzt. Es könnte daher eine größere Wirkung haben als Octreotid.

Die Form mit allmählicher Freisetzung muss vor der Operation intramuskulär injiziert werden. Unabhängig von der gewählten Dosierung (20, 40 oder 60 mg) wird nach 10 Tagen eine wirksame Plateaukonzentration erreicht.

Zusätzlich zu den vielen Artikeln in der Literatur, die die vorteilhaften Wirkungen von Octreotid auf gastrointestinale und pankreatische Fisteln und auf die Regression von chylösem Aszites und Chylothorax detailliert beschreiben, haben einige Artikel versucht, seine Wirkung auf postoperative Lymphozelen hervorzuheben.

Erstens haben zwei Artikel die positive Wirkung von Somatostatin-Analoga bei der Reduzierung des Drainagevolumens und der Inzidenz von Lymphozelen nach Axilladissektion bei Brustkrebs hervorgehoben:

Ein weiterer neuerer Artikel von Mahmoud et al. (5) zeigten die gleichen günstigen Wirkungen auf das mittlere tägliche Drainagevolumen (104 vs. 145 ml, p=0,0001), die Gesamtdrainagedauer (12,7 vs. 25 Tage, p=0,0001) und die Notwendigkeit einer postoperativen Aspiration von Lymphozelen (90 gegenüber 40 %, p=0,0001).

Im Jahr 2006 wurde auf einem anderen Gebiet (dem der Nierentransplantation) ein Artikel von Capocasale et al. veröffentlicht. Pasireotide ist ein injizierbares Somatostatin-Analogon. Wie natürliches Somatostatin und bekannte Analoga hängt seine pharmazeutische Wirksamkeit von seiner Bindung an Somatostatin-Rezeptoren ab. Es gibt fünf davon (sst 1 bis 5); sie werden unter normalen physiologischen Bedingungen in verschiedenen Körpergeweben exprimiert. Somatostatin-Analoga aktivieren diese Rezeptoren, die wiederum die Zellaktivität reduzieren und die Hormonsynthese hemmen. (7). Octreotid und Lanreotid, die derzeit verwendet werden, haben eine starke Affinität zum sst2-Rezeptor und, falls vorhanden, eine mäßige Affinität zu den anderen Typen. Pasireotid besitzt eine größere Affinität zu bestimmten Somatostatin-Rezeptoren als Octreotid: 30-mal größer für sst1, 5-mal größer für sst3 und 40-mal größer für sst5. Es besitzt eine äquivalente Affinität für sst2 und keine (wie Octreotid) für sst4.

In der Literatur wird die Inzidenz axillärer Lymphozelen nach Brustkrebsoperationen sehr unterschiedlich angegeben: Eine aktuelle Metaanalyse von 66 Studien ergab eine Inzidenz von 4 bis 89 %, abhängig davon, ob eine Drainage durchgeführt wurde, die Art der Operation (konservativ oder nicht), der Zeitpunkt, zu dem die Drainage entfernt wurde und ob ein Kompressionsverband angelegt wurde oder nicht.

Nach unserer Erfahrung liegt die Inzidenz im Hôpital Tenon bei 40 %. Dieser Prozentsatz wurde durch Daten des Gustave-Roussy-Instituts bestätigt, die eine Inzidenz von 39,3 % bei 70 Patienten verzeichneten, die zwischen November 2008 und Februar 2009 operiert wurden.

Mehrere Teams haben über ihre Verwendung von Sandostatin® oder anderen Somatostatin-Analoga bei der Behandlung von Patienten mit inoperablem Peritonealkarzinom berichtet (9-12). Diese Behandlung wurde als unterstützende Therapie eingesetzt und reduzierte das Auftreten von Symptomen im Zusammenhang mit einem obstruktiven Syndrom. Tatsächlich kann es Magen-Darm-Sekrete reduzieren. Einige Autoren haben sogar vorgeschlagen, dass Somatostatinanaloga eine Antitumorwirkung besitzen (9). Octreotid wird von AFSSAPS zur Behandlung von Palliativpatienten mit Darmverschluss bei Peritonealkarzinom empfohlen. Da eine Marktzulassung (MA) für die Anwendung von Somatostatinanaloga bei Patienten mit einem gastrointestinalen endokrinen Tumor erteilt wurde, wirft die Anwendung von Pasireotid keine spezifischen ethischen Fragen auf.