Inotuzumab ozogamicine et chimiothérapie combinée dans le traitement des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) d'inotuzumab ozogamicine (inotuzumab ozogamicine) en association avec une chimiothérapie de faible intensité chez les patients âgés (60 ans ou plus) atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL). (La phase I)

II. Évaluer l'efficacité de l'inotuzumab ozogamycine en association avec une chimiothérapie de faible intensité chez les patients âgés et inaptes à recevoir une thérapie intensive atteints de LAL. (Phase II)

III. Pour évaluer les effets secondaires du traitement. (Phase II)

IV. Évaluer l'efficacité du régime dans la LAL réfractaire en rechute. (Phase II)

OBJECTIFS EXPLORATOIRES :

I. Identifier les altérations génomiques de la LAL chez l'adulte prédictives de la réponse et des résultats à long terme avec la combinaison d'hyper-CVD (cyclophosphamide, dexaméthasone, méthotrexate et cytarabine) + inotuzumab + blinatumomab.

II. Évaluer l'impact du test de maladie résiduelle minimale (MRD) basé sur le séquençage de nouvelle génération (NGS) sur les résultats et comparer avec les tests MRD de cytométrie en flux standard.

APERÇU : Il s'agit d'une étude de phase I à doses croissantes d'inotuzumab ozogamicine suivie d'une étude de phase II. Les patients sont affectés à 1 des 3 bras.

BRAS I (NON TRAITÉ):

CYCLES 1, 3, 7 ET 9 : Les patients reçoivent du cyclophosphamide par voie intraveineuse (IV) pendant environ 3 heures deux fois par jour (BID) les jours 1 à 3 ; vincristine IV en 30 minutes les jours 1 et 8 ; dexaméthasone IV ou orale (PO) les jours 1-4 et 11-14 ; inotuzumab ozogamicine IV pendant environ 1 heure le jour 3 du cycle 1 et le jour 2 ou 3 du cycle 3 ; méthotrexate par voie intrathécale (IT) au jour 2 des cycles 1 et 3 ; et cytarabine IT au jour 8 des cycles 1 et 3. Les patients peuvent également recevoir du rituximab IV aux jours 1 et 8 des cycles 1 et 3. Les cycles alternent toutes les 3 à 4 semaines en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

CYCLES 2, 4, 8 ET 10 : Les patients reçoivent du méthotrexate IV pendant environ 2 heures, puis en continu pendant environ 22 heures le jour 1 ; cytarabine IV sur environ 3 heures BID les jours 2-3 ; inotuzumab ozogamicine IV sur environ 1 heure au jour 2 ou 3 des cycles 2 et 4 ; cytarabine IT au jour 5 des cycles 2 et 4 ; et méthotrexate IT au jour 8 des cycles 2 et 4. Les patients peuvent également recevoir du rituximab IV aux jours 1 et 8 des cycles 2 et 4. Les cycles alternent toutes les 3 à 4 semaines en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

CYCLES 5-8 : Les patients reçoivent du blinatumomab en perfusion intraveineuse continue (CIVI) les jours 1-29. Les patients reçoivent également de la dexaméthasone IV pendant 15 à 30 minutes les jours 1 et 3 du cycle 5, puis le jour 1 des cycles 6 à 8. Le traitement se répète tous les 42 jours pendant 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

TRAITEMENT D'ENTRETIEN : Les patients reçoivent de la mercaptopurine PO BID et du méthotrexate PO une fois par semaine pendant 3 ans. Les patients reçoivent également de la vincristine IV en 30 minutes une fois par mois et de la prednisone PO quotidiennement cinq fois par mois pendant 1 an. Les patients reçoivent le blinatumomab CIVI les jours 1 à 28 des cycles 4, 8, 12 et 16. Les cycles se répètent tous les 42 jours pendant 3 ans en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

BRAS II (RECHUTE/RÉFRACTAIRE) :

CYCLES 1, 3 ET 5 : Les patients reçoivent du cyclophosphamide IV pendant environ 3 heures BID les jours 1 à 3 ; vincristine IV en 30 minutes le jour 1 ; rituximab IV pendant 2 à 6 heures les jours 1 et 8 des cycles 1 et 3 ; dexaméthasone IV ou PO les jours 1 à 4 ; inotuzumab ozogamicine IV pendant 1 heure les jours 2 et 8 ; méthotrexate IT au jour 2 des cycles 1 et 3 ; cytarabine IT au jour 8 des cycles 1 et 3 ; et blinatumomab CIVI les jours 4 à 21. Les cycles alternent toutes les 4 semaines en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

CYCLES 2, 4 ET 6 : Les patients reçoivent du méthotrexate IV sur 24 heures le jour 1 ; cytarabine IV sur environ 3 heures BID les jours 2-3 ; rituximab IV pendant 2 à 6 heures les jours 1 et 8 des cycles 2 et 4 ; inotuzumab ozogamicine IV pendant 1 heure les jours 2 et 8 des cycles 2 et 4 ; cytarabine IT au jour 2 des cycles 2 et 4, méthotrexate IT au jour 8 des cycles 2 et 4 ; et blinatumomab CIVI les jours 4 à 21. Les cycles alternent toutes les 4 semaines en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

TRAITEMENT D'ENTRETIEN : Les patients reçoivent de la mercaptopurine PO BID et du méthotrexate PO une fois par semaine pendant 3 ans. Les patients reçoivent également de la vincristine IV en 30 minutes une fois par mois et de la prednisone PO quotidiennement cinq fois par mois pendant 1 an. Les patients reçoivent le blinatumomab CIVI les jours 1 à 28 des cycles 4, 8, 12 et 16. Les cycles se répètent tous les 42 jours pendant 3 ans en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

BRAS III (70 ANS ET PLUS) :

CYCLE D'INDUCTION (CYCLE 1) : Les patients reçoivent de la dexaméthasone IV ou PO les jours 1 à 4 ; vincristine IV en 30 minutes le jour 1 ; inotuzumab ozogamicine IV pendant 1 heure les jours 1 et 8 du cycle 1 ; blinatumomab CIVI les jours 15 à 28. Les patients peuvent également recevoir du rituximab IV les jours 2 et 9.

PROPHYLAXIE INTRATHÉCALE : Les patients reçoivent du méthotrexate IT en alternance avec de la cytarabine IT aux jours 2 et 8 des cycles 1 et 3, et de la cytarabine IT en alternance avec du méthotrexate IT aux jours 2 et 8 des cycles 2 et 4. Le traitement se répète tous les 42 jours jusqu'à 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

CONSOLIDATION (CYCLES 2-5) : Les patients reçoivent le blinatumomab CIVI les jours 1-28 ; inotuzumab ozogamicine IV pendant 1 heure les jours 1 et 8 des cycles 2 à 4. Les patients peuvent également recevoir du rituximab IV les jours 2 et 9 des cycles 2 à 4. Le traitement se répète tous les 42 jours jusqu'à 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis à 30 jours et tous les 4 mois.