Inotuzumabe Ozogamicina e Quimioterapia Combinada no Tratamento de Pacientes com Leucemia Linfoblástica Aguda

OBJETIVOS PRIMÁRIOS:

I. Determinar a dose máxima tolerada (MTD) de inotuzumab ozogamicina (inotuzumab ozogamicina) em combinação com quimioterapia de baixa intensidade em pacientes idosos (60 anos ou mais) com leucemia linfoblástica aguda (ALL). (Fase I)

II. Avaliar a eficácia de Inotuzumab Ozogamicina em combinação com quimioterapia de baixa intensidade em pacientes idosos e inaptos para terapia intensiva com LLA. (Fase II)

III. Avaliar os efeitos colaterais do tratamento. (Fase II)

4. Avalie a eficácia do regime na LLA recidivante refratária. (Fase II)

OBJETIVOS EXPLORATÓRIOS:

I. Identificar alterações genômicas em LLA adulta preditivas para resposta e desfechos de longo prazo com a combinação de hiper-DCV (ciclofosfamida, dexametasona, metotrexato e citarabina) + inotuzumabe + blinatumomabe.

II. Avaliar o impacto do ensaio de doença residual mínima (MRD) baseado em sequenciamento de próxima geração (NGS) nos resultados e comparar com ensaios de MRD de citometria de fluxo padrão.

ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose de fase I de inotuzumabe ozogamicina seguido por um estudo de fase II. Os pacientes são designados para 1 de 3 braços.

BRAÇO I (NÃO TRATADO):

CICLOS 1, 3, 7 E 9: Os pacientes recebem ciclofosfamida por via intravenosa (IV) durante aproximadamente 3 horas duas vezes ao dia (BID) nos dias 1-3; vincristina IV durante 30 minutos nos dias 1 e 8; dexametasona IV ou oral (PO) nos dias 1-4 e 11-14; inotuzumab ozogamicina IV durante aproximadamente 1 hora no dia 3 do ciclo 1 e dia 2 ou 3 do ciclo 3; metotrexato por via intratecal (IT) no dia 2 dos ciclos 1 e 3; e citarabina IT no dia 8 dos ciclos 1 e 3. Os pacientes também podem receber rituximabe IV nos dias 1 e 8 dos ciclos 1 e 3. Os ciclos se alternam a cada 3-4 semanas na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

CICLOS 2, 4, 8 E 10: Os pacientes recebem metotrexato IV durante aproximadamente 2 horas e depois continuamente durante aproximadamente 22 horas no dia 1; citarabina IV durante aproximadamente 3 horas BID nos dias 2-3; inotuzumab ozogamicina IV durante aproximadamente 1 hora no dia 2 ou 3 dos ciclos 2 e 4; citarabina IT no dia 5 dos ciclos 2 e 4; e metotrexato IT no dia 8 dos ciclos 2 e 4. Os pacientes também podem receber rituximabe IV nos dias 1 e 8 dos ciclos 2 e 4. Os ciclos se alternam a cada 3-4 semanas na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

CICLOS 5-8: Os pacientes recebem blinatumomabe como uma infusão intravenosa contínua (CIVI) nos dias 1-29. Os pacientes também recebem dexametasona IV durante 15-30 minutos no dia 1 e 3 do ciclo 5 e depois no dia 1 dos ciclos 6-8. O tratamento é repetido a cada 42 dias por 4 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

TERAPIA DE MANUTENÇÃO: Os pacientes recebem mercaptopurina PO BID e metotrexato PO uma vez por semana durante 3 anos. Os pacientes também recebem vincristina IV durante 30 minutos uma vez por mês e prednisona PO diariamente cinco vezes por mês durante 1 ano. Os pacientes recebem blinatumomabe CIVI nos dias 1-28 dos ciclos 4, 8, 12 e 16. Os ciclos se repetem a cada 42 dias por 3 anos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

BRAÇO II (RELAPSO/REFRATÁRIO):

CICLOS 1, 3 E 5: Os pacientes recebem ciclofosfamida IV durante aproximadamente 3 horas BID nos dias 1-3; vincristina IV durante 30 minutos no dia 1; rituximab IV durante 2-6 horas nos dias 1 e 8 dos ciclos 1 e 3; dexametasona IV ou PO nos dias 1-4; inotuzumab ozogamicina IV durante 1 hora nos dias 2 e 8; metotrexato IT no dia 2 dos ciclos 1 e 3; citarabina IT no dia 8 dos ciclos 1 e 3; e blinatumomabe CIVI nos dias 4-21. Os ciclos se alternam a cada 4 semanas na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

CICLOS 2, 4 E 6: Os pacientes recebem metotrexato IV durante 24 horas no dia 1; citarabina IV durante aproximadamente 3 horas BID nos dias 2-3; rituximab IV durante 2-6 horas nos dias 1 e 8 dos ciclos 2 e 4; inotuzumab ozogamicina IV durante 1 hora nos dias 2 e 8 dos ciclos 2 e 4; citarabina IT no dia 2 dos ciclos 2 e 4, metotrexato IT no dia 8 dos ciclos 2 e 4; e blinatumomabe CIVI nos dias 4-21. Os ciclos se alternam a cada 4 semanas na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

TERAPIA DE MANUTENÇÃO: Os pacientes recebem mercaptopurina PO BID e metotrexato PO uma vez por semana durante 3 anos. Os pacientes também recebem vincristina IV durante 30 minutos uma vez por mês e prednisona PO diariamente cinco vezes por mês durante 1 ano. Os pacientes recebem blinatumomabe CIVI nos dias 1-28 dos ciclos 4, 8, 12 e 16. Os ciclos se repetem a cada 42 dias por 3 anos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

ARM III (70 ANOS E MAIS):

CICLO DE INDUÇÃO (CICLO 1): Os pacientes recebem dexametasona IV ou PO nos dias 1-4; vincristina IV durante 30 minutos no dia 1; inotuzumab ozogamicina IV durante 1 hora nos dias 1 e 8 do ciclo 1; blinatumomabe CIVI nos dias 15-28. Os pacientes também podem receber rituximabe IV nos dias 2 e 9.

PROFILAXIA INTRATECAL: Os pacientes recebem metotrexato IT alternando com citarabina IT nos dias 2 e 8 dos ciclos 1 e 3, e citarabina IT alternando com metotrexato IT nos dias 2 e 8 dos ciclos 2 e 4. O tratamento é repetido a cada 42 dias por até 4 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

CONSOLIDAÇÃO (CICLOS 2-5): Os pacientes recebem blinatumomabe CIVI nos dias 1-28; inotuzumab ozogamicina IV durante 1 hora nos dias 1 e 8 dos ciclos 2-4. Os pacientes também podem receber rituximabe IV nos dias 2 e 9 dos ciclos 2-4. O tratamento é repetido a cada 42 dias por até 4 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados em 30 dias e a cada 4 meses.