Inotuzumab ozogamicina y quimioterapia combinada en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda
Estudio de fase I/II de la combinación de inotuzumab ozogamicina (CMC-544) con quimioterapia de baja intensidad en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
- Leucemia linfoblástica aguda B recurrente
- Leucemia linfoblástica aguda refractaria B
- B Leucemia linfoblástica aguda, cromosoma Filadelfia negativo
- B Leucemia linfoblástica aguda con t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
- Linfoma de Burkitt recurrente
- Linfoma de Burkitt refractario
- Linfoma de células B de alto grado, no especificado
- Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6
- Linfoma tipo Burkitt con aberración 11q
Descripción detallada
OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de inotuzumab ozogamicina (inotuzumab ozogamicina) en combinación con quimioterapia de baja intensidad en pacientes de edad avanzada (60 años o más) con leucemia linfoblástica aguda (LLA). (Fase I)
II. Evaluar la eficacia de inotuzumab ozogamicina en combinación con quimioterapia de baja intensidad en pacientes ancianos y no aptos para recibir terapia intensiva con LLA. (Fase II)
tercero Evaluar los efectos secundarios del tratamiento. (Fase II)
IV. Evaluar la eficacia del régimen en la LLA refractaria en recaída. (Fase II)
OBJETIVOS EXPLORATORIOS:
I. Identificar alteraciones genómicas en la LLA del adulto predictivas de respuesta y resultados a largo plazo con la combinación de hiper-ECV (ciclofosfamida, dexametasona, metotrexato y citarabina) + inotuzumab + blinatumomab.
II. Evaluar el impacto del ensayo de enfermedad residual mínima (MRD) basado en la secuenciación de próxima generación (NGS) en los resultados y compararlo con los ensayos de MRD de citometría de flujo estándar.
ESQUEMA: Este es un estudio de fase I de escalada de dosis de inotuzumab ozogamicina seguido de un estudio de fase II. Los pacientes se asignan a 1 de 3 brazos.
BRAZO I (SIN TRATAMIENTO):
CICLOS 1, 3, 7 Y 9: Los pacientes reciben ciclofosfamida por vía intravenosa (IV) durante aproximadamente 3 horas dos veces al día (BID) en los días 1-3; vincristina IV durante 30 minutos los días 1 y 8; dexametasona IV u oral (PO) los días 1-4 y 11-14; inotuzumab ozogamicina IV durante aproximadamente 1 hora el día 3 del ciclo 1 y el día 2 o 3 del ciclo 3; metotrexato por vía intratecal (IT) el día 2 de los ciclos 1 y 3; y citarabina IT el día 8 de los ciclos 1 y 3. Los pacientes también pueden recibir rituximab IV los días 1 y 8 de los ciclos 1 y 3. Los ciclos se alternan cada 3-4 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
CICLOS 2, 4, 8 Y 10: Los pacientes reciben metotrexato IV durante aproximadamente 2 horas y luego de forma continua durante aproximadamente 22 horas el día 1; citarabina IV durante aproximadamente 3 horas BID en los días 2-3; inotuzumab ozogamicina IV durante aproximadamente 1 hora en el día 2 o 3 de los ciclos 2 y 4; citarabina IT el día 5 de los ciclos 2 y 4; y metotrexato IT el día 8 de los ciclos 2 y 4. Los pacientes también pueden recibir rituximab IV los días 1 y 8 de los ciclos 2 y 4. Los ciclos se alternan cada 3-4 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
CICLOS 5-8: Los pacientes reciben blinatumomab como infusión intravenosa continua (CIVI) en los días 1-29. Los pacientes también reciben dexametasona IV durante 15 a 30 minutos los días 1 y 3 del ciclo 5 y luego el día 1 de los ciclos 6 a 8. El tratamiento se repite cada 42 días durante 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
TERAPIA DE MANTENIMIENTO: Los pacientes reciben mercaptopurina PO BID y metotrexato PO una vez por semana durante 3 años. Los pacientes también reciben vincristina IV durante 30 minutos una vez al mes y prednisona PO todos los días cinco veces al mes durante 1 año. Los pacientes reciben blinatumomab CIVI los días 1 a 28 de los ciclos 4, 8, 12 y 16. Los ciclos se repiten cada 42 días durante 3 años en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
BRAZO II (RECAÍDA/REFRACTORIO):
CICLOS 1, 3 Y 5: Los pacientes reciben ciclofosfamida IV durante aproximadamente 3 horas BID en los días 1-3; vincristina IV durante 30 minutos el día 1; rituximab IV durante 2-6 horas en los días 1 y 8 de los ciclos 1 y 3; dexametasona IV o PO en los días 1-4; inotuzumab ozogamicina IV durante 1 hora en los días 2 y 8; metotrexato IT el día 2 de los ciclos 1 y 3; citarabina IT el día 8 de los ciclos 1 y 3; y blinatumomab CIVI en los días 4-21. Los ciclos se alternan cada 4 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
CICLOS 2, 4 Y 6: Los pacientes reciben metotrexato IV durante 24 horas el día 1; citarabina IV durante aproximadamente 3 horas BID en los días 2-3; rituximab IV durante 2-6 horas en los días 1 y 8 de los ciclos 2 y 4; inotuzumab ozogamicina IV durante 1 hora en los días 2 y 8 de los ciclos 2 y 4; citarabina IT el día 2 de los ciclos 2 y 4, metotrexato IT el día 8 de los ciclos 2 y 4; y blinatumomab CIVI en los días 4-21. Los ciclos se alternan cada 4 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
TERAPIA DE MANTENIMIENTO: Los pacientes reciben mercaptopurina PO BID y metotrexato PO una vez por semana durante 3 años. Los pacientes también reciben vincristina IV durante 30 minutos una vez al mes y prednisona PO todos los días cinco veces al mes durante 1 año. Los pacientes reciben blinatumomab CIVI los días 1 a 28 de los ciclos 4, 8, 12 y 16. Los ciclos se repiten cada 42 días durante 3 años en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
BRAZO III (70 AÑOS O MÁS):
CICLO DE INDUCCIÓN (CICLO 1): Los pacientes reciben dexametasona IV o PO los días 1 a 4; vincristina IV durante 30 minutos el día 1; inotuzumab ozogamicina IV durante 1 hora en los días 1 y 8 del ciclo 1; blinatumomab CIVI en los días 15-28. Los pacientes también pueden recibir rituximab IV los días 2 y 9.
PROFILAXIS INTRATECAL: Los pacientes reciben metotrexato IT alternando con citarabina IT los días 2 y 8 de los ciclos 1 y 3, y citarabina IT alternando con metotrexato IT los días 2 y 8 de los ciclos 2 y 4. El tratamiento se repite cada 42 días hasta por 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
CONSOLIDACIÓN (CICLOS 2-5): Los pacientes reciben blinatumomab CIVI los días 1-28; inotuzumab ozogamicina IV durante 1 hora en los días 1 y 8 de los ciclos 2-4. Los pacientes también pueden recibir rituximab IV los días 2 y 9 de los ciclos 2-4. El tratamiento se repite cada 42 días hasta por 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes a los 30 días y cada 4 meses.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Elias Jabbour, MD
- Número de teléfono: 713-792-7026
- Correo electrónico: ejabbour@mdanderson.org
Ubicaciones de estudio
-
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Texas
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Reclutamiento
- M D Anderson Cancer Center
-
Contacto:
- Elias Jabbour
- Número de teléfono: 713-792-7026
- Correo electrónico: ejabbour@mdanderson.org
-
Investigador principal:
- Elias Jabbour
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes de 60 años o más con LLA pre-B, cromosoma Filadelfia (Ph-) negativo o (Ph+) positivo sin tratamiento previo Terapia previa mínima (menos de 1 semana de esteroides, vincristina y/o 1 dosis de antraciclina o agentes alquilantes ) están permitidos.
Pacientes no aptos ≥ 18 - < 60 años de edad con LLA pre-B, cromosoma Filadelfia (Ph-) negativo o (Ph+) positivo sin tratamiento previo (incluye pacientes iniciados en el primer ciclo de hiper-CVAD antes de que se conozca la citogenética. Estos pacientes podrían haber recibido uno o dos ciclos de quimioterapia con o sin otros TKI y seguir siendo elegibles.
Estos pacientes se definen por tener al menos una de las siguientes comorbilidades:
- Estado funcional ECOG ≥ 2
- Trastorno cardíaco grave (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento, fracción de eyección ≤ 50 % o angina estable crónica)
- Trastorno pulmonar grave (p. ej., DLCO ≤ 65 % o FEV1 ≤ 65 %)
- Depuración de creatinina < 45 ml/min, y
- Trastorno hepático con bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior de lo normal
- Si lograron RC, son evaluables solo para supervivencia libre de eventos y global, o
- Si no lograron RC, son evaluables para CR, libre de eventos y supervivencia general
- Pacientes de 60 años o más no aptos para quimioterapia intensiva con una o más comorbilidades (por ejemplo, insuficiencia renal, enfermedad cardíaca, enfermedad cardiovascular, hipertensión no controlada, diabetes, problemas respiratorios, entre otros) y un PS de ≥ 1. Todas las edades de los testigos de Jehová son elegibles.
- Estado funcional de Zubrod 0-3.
- Función hepática adecuada (bilirrubina < 1,95 mg/dL y SGPT o SGOT < 3 veces el límite superior de lo normal [LSN], a menos que se considere debido a un tumor) y función renal (aclaramiento de creatinina estimado ≥50 mL/min/1,73 m2). Incluso si se consideran anormalidades en la función de los órganos debido al tumor, el límite superior para la bilirrubina es < 2,6 mg/dL y la creatinina < 3 mg/dL.
- Entrega de consentimiento informado por escrito.
- Los pacientes en primera remisión son elegibles.
- Pacientes con LLA refractaria en recaída, linfoma de Burkitt, linfoma similar a Burkitt con aberración 11q, linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6, y linfoma de células B de alto grado no especificado con afectación de la médula. edad son elegibles.
Criterio de exclusión:
- Leucemia o linfoma de Burkitt recién diagnosticados, LLA de células T o linfoma linfoblástico.
- Paciente con cardiopatía activa (clase NYHA > 3 evaluada por anamnesis y exploración física).
- Se excluyen los pacientes con una fracción de eyección cardíaca (medida por MUGA o ecocardiograma) < 40 %.
- Se excluyen los pacientes con hepatitis activa.
- Quedan excluidas las mujeres embarazadas o en período de lactancia.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo I (inotuzumab ozogamicina, quimioterapia combinada)
Ver Descripción Detallada Brazo I
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Orden de compra dada
Orden de compra dada
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Dado IV
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Experimental: Grupo II (inotuzumab ozogamicina, quimioterapia combinada)
Ver Descripción Detallada Brazo II
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Experimental: Brazo III (inotuzumab ozogamicina, quimioterapia combinada)
Ver Descripción Detallada Brazo III
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Dado IV
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Dado IV o PO
Dado CIVI
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Dosis máxima tolerada de inotuzumab ozogamicina basada en la incidencia de toxicidades limitantes de la dosis (Fase I)
Periodo de tiempo: 28 días
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Definidas como toxicidades no hematológicas de grado 3 o 4 durante el primer curso.
Las toxicidades se controlarán utilizando el método de Thall, Simon y Estey.
Los eventos adversos se resumirán y la tasa de toxicidad se estimará con un intervalo creíble del 90 %.
|
28 días
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Supervivencia libre de progresión (PFS) en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de edad avanzada de primera línea (Fase II)
Periodo de tiempo: 2 años
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Se utilizará el modelo bayesiano de tiempo hasta el evento.
Se utilizará el método de límite de producto de Kaplan y Meier para estimar la PFS junto con los intervalos de confianza del 95 % para la mediana de la PFS.
Se utilizarán modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox univariados y multivariados para identificar los factores pronósticos.
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2 años
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Tasa de respuesta en leucemia linfoblástica aguda (LLA) refractaria en recaída (Fase II)
Periodo de tiempo: Hasta 5 años
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Se definirá la remisión completa precisa (RC) y la tasa de CR de la médula.
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Hasta 5 años
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Supervivencia en leucemia linfoblástica aguda (LLA) refractaria en recaída (Fase II)
Periodo de tiempo: Hasta 1 año
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Se definirá la mediana y la tasa de supervivencia a 1 año.
Se utilizará el método de límite de producto de Kaplan y Meier para estimar la supervivencia global (SG) junto con los intervalos de confianza del 95 % para la mediana de SG.
Se utilizarán modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox univariados y multivariados para identificar los factores pronósticos.
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Hasta 1 año
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Elias Jabbour, MD, M.D. Anderson Cancer Center
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Shi Z, Zhu Y, Zhang J, Chen B. Monoclonal antibodies: new chance in the management of B-cell acute lymphoblastic leukemia. Hematology. 2022 Dec;27(1):642-652. doi: 10.1080/16078454.2022.2074704.
- Kantarjian H, Ravandi F, Short NJ, Huang X, Jain N, Sasaki K, Daver N, Pemmaraju N, Khoury JD, Jorgensen J, Alvarado Y, Konopleva M, Garcia-Manero G, Kadia T, Yilmaz M, Bortakhur G, Burger J, Kornblau S, Wierda W, DiNardo C, Ferrajoli A, Jacob J, Garris R, O'Brien S, Jabbour E. Inotuzumab ozogamicin in combination with low-intensity chemotherapy for older patients with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukaemia: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2018 Feb;19(2):240-248. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30011-1. Epub 2018 Jan 16.
- Jabbour E, Ravandi F, Kebriaei P, Huang X, Short NJ, Thomas D, Sasaki K, Rytting M, Jain N, Konopleva M, Garcia-Manero G, Champlin R, Marin D, Kadia T, Cortes J, Estrov Z, Takahashi K, Patel Y, Khouri MR, Jacob J, Garris R, O'Brien S, Kantarjian H. Salvage Chemoimmunotherapy With Inotuzumab Ozogamicin Combined With Mini-Hyper-CVD for Patients With Relapsed or Refractory Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Feb 1;4(2):230-234. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.2380.
- Zhao Y, Short NJ, Kantarjian HM, Chang TC, Ghate PS, Qu C, Macaron W, Jain N, Thakral B, Phillips AH, Khoury J, Garcia-Manero G, Zhang W, Fan Y, Yang H, Garris RS, Nasr LF, Kriwacki RW, Roberts KG, Konopleva M, Jabbour EJ, Mullighan CG. Genomic determinants of response and resistance to inotuzumab ozogamicin in B-cell ALL. Blood. 2024 Jul 4;144(1):61-73. doi: 10.1182/blood.2024023930.
- Jabbour E, Short NJ, Senapati J, Jain N, Huang X, Daver N, DiNardo CD, Pemmaraju N, Wierda W, Garcia-Manero G, Montalban Bravo G, Sasaki K, Kadia TM, Khoury J, Wang SA, Haddad FG, Jacob J, Garris R, Ravandi F, Kantarjian HM. Mini-hyper-CVD plus inotuzumab ozogamicin, with or without blinatumomab, in the subgroup of older patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-negative B-cell acute lymphocytic leukaemia: long-term results of an open-label phase 2 trial. Lancet Haematol. 2023 Jun;10(6):e433-e444. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00073-X. Epub 2023 May 12.
- Kantarjian H, Haddad FG, Jain N, Sasaki K, Short NJ, Loghavi S, Kanagal-Shamanna R, Jorgensen J, Khouri I, Kebriaei P, Alvarado Y, Kadia T, Paul S, Garcia-Manero G, Dabaja B, Yilmaz M, Jacob J, Garris R, O'Brien S, Ravandi F, Jabbour E. Results of salvage therapy with mini-hyper-CVD and inotuzumab ozogamicin with or without blinatumomab in pre-B acute lymphoblastic leukemia. J Hematol Oncol. 2023 May 2;16(1):44. doi: 10.1186/s13045-023-01444-2.
- Davis KL, Yao CC, Zimmerman JAO, Rau RE. Immunotherapy in B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. J Natl Compr Canc Netw. 2025 Dec;23(12):e257067. doi: 10.6004/jnccn.2025.7067.
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Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
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- Infecciones
- Enfermedades virales
- Neoplasias por tipo histológico
- Infecciones por virus de ADN
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos linfoproliferativos
- Trastornos inmunoproliferativos
- Linfoma No Hodgkin
- Linfoma de células B
- Linfoma
- Infecciones por el virus de Epstein-Barr
- Infecciones por herpesviridae
- Infecciones por virus tumorales
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Linfoma de Burkitt
- Aminoácidos, péptidos y proteínas
- Proteínas
- Compuestos de azufre
- Químicos orgánicos
- Compuestos heterocíclicos, 1 anillo
- Compuestos heterocíclicos
- Compuestos heterocíclicos, 2 anillos
- Compuestos heterocíclicos, anillo fusionado
- Ácidos nucleicos, nucleótidos y nucleósidos
- Hidrocarburos
- Carbohidratos
- Alcaloides
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- Glucósidos
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- Anticuerpos, monoclonal
- Anticuerpos
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- Hidrocarburos, halogenados
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- Anticuerpos, monoclonales, derivados de murino
- Compuestos de sulfhidrilo
- Calicheamicinas
- Rituximab
- Inotuzumab Ozogamicina
- Dexametasona
- Metotrexato
- Prednisona
- Ciclofosfamida
- Citarabina
- Vincristina
- Mercaptopurina
- blinatumomab
Otros números de identificación del estudio
- 2010-0991 (Otro identificador: M D Anderson Cancer Center)
- NCI-2011-01123 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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