Inotuzumab ozogamicina e chemioterapia combinata nel trattamento di pazienti con leucemia linfoblastica acuta

OBIETTIVI PRIMARI:

I. Determinare la dose massima tollerata (MTD) di inotuzumab ozogamicin (inotuzumab ozogamycin) in combinazione con chemioterapia a bassa intensità in pazienti anziani (età pari o superiore a 60 anni) con leucemia linfoblastica acuta (ALL). (Fase I)

II. Valutare l'efficacia di inotuzumab ozogamycin in combinazione con chemioterapia a bassa intensità nei pazienti anziani e non idonei a ricevere terapia intensiva con ALL. (Fase II)

III. Valutare gli effetti collaterali del trattamento. (Fase II)

IV. Valutare l'efficacia del regime nella LLA recidivante refrattaria. (Fase II)

OBIETTIVI ESPLORATORI:

I. Identificare le alterazioni genomiche nella ALL adulta predittive per la risposta e gli esiti a lungo termine con la combinazione di iper-CVD (ciclofosfamide, desametasone, metotrexato e citarabina) + inotuzumab + blinatumomab.

II. Valutare l'impatto del test di malattia residua minima (MRD) basato sul sequenziamento di nuova generazione (NGS) sugli esiti e confrontarlo con i test MRD di citometria a flusso standard.

SCHEMA: Questo è uno studio di fase I, dose-escalation di inotuzumab ozogamicin seguito da uno studio di fase II. I pazienti sono assegnati a 1 braccio su 3.

BRACCIO I (NON TRATTATO):

CICLI 1, 3, 7 e 9: i pazienti ricevono ciclofosfamide per via endovenosa (IV) per circa 3 ore due volte al giorno (BID) nei giorni 1-3; vincristina IV oltre 30 minuti nei giorni 1 e 8; desametasone IV o per via orale (PO) nei giorni 1-4 e 11-14; inotuzumab ozogamicina EV per circa 1 ora il giorno 3 del ciclo 1 e il giorno 2 o 3 del ciclo 3; metotrexato per via intratecale (IT) il giorno 2 dei cicli 1 e 3; e citarabina IT il giorno 8 dei cicli 1 e 3. I pazienti possono anche ricevere rituximab IV nei giorni 1 e 8 dei cicli 1 e 3. I cicli si alternano ogni 3-4 settimane in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

CICLI 2, 4, 8 E 10: i pazienti ricevono metotrexato EV per circa 2 ore e poi continuativamente per circa 22 ore il giorno 1; citarabina EV per circa 3 ore BID nei giorni 2-3; inotuzumab ozogamicina EV per circa 1 ora il giorno 2 o 3 dei cicli 2 e 4; citarabina IT il giorno 5 dei cicli 2 e 4; e metotrexato IT il giorno 8 dei cicli 2 e 4. I pazienti possono anche ricevere rituximab IV nei giorni 1 e 8 dei cicli 2 e 4. I cicli si alternano ogni 3-4 settimane in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

CICLI 5-8: i pazienti ricevono blinatumomab come infusione endovenosa continua (CIVI) nei giorni 1-29. I pazienti ricevono anche desametasone IV per 15-30 minuti il ​​giorno 1 e 3 del ciclo 5 e poi il giorno 1 dei cicli 6-8. Il trattamento si ripete ogni 42 giorni per 4 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

TERAPIA DI MANTENIMENTO: I pazienti ricevono mercaptopurina PO BID e metotrexato PO una volta alla settimana per 3 anni. I pazienti ricevono anche vincristina IV per 30 minuti una volta al mese e prednisone PO ogni giorno cinque volte al mese per 1 anno. I pazienti ricevono blinatumomab CIVI nei giorni 1-28 dei cicli 4, 8, 12 e 16. I cicli si ripetono ogni 42 giorni per 3 anni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

BRACCIO II (RECADUTO/REFRATTARIO):

CICLI 1, 3 E 5: i pazienti ricevono ciclofosfamide IV per circa 3 ore BID nei giorni 1-3; vincristina IV oltre 30 minuti il ​​giorno 1; rituximab EV per 2-6 ore nei giorni 1 e 8 dei cicli 1 e 3; desametasone EV o PO nei giorni 1-4; inotuzumab ozogamicina EV nell'arco di 1 ora nei giorni 2 e 8; metotrexato IT il giorno 2 dei cicli 1 e 3; citarabina IT il giorno 8 dei cicli 1 e 3; e blinatumomab CIVI nei giorni 4-21. I cicli si alternano ogni 4 settimane in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

CICLI 2, 4 E 6: i pazienti ricevono metotrexato IV per 24 ore il giorno 1; citarabina EV per circa 3 ore BID nei giorni 2-3; rituximab EV per 2-6 ore nei giorni 1 e 8 dei cicli 2 e 4; inotuzumab ozogamicina EV nell'arco di 1 ora nei giorni 2 e 8 dei cicli 2 e 4; citarabina IT il giorno 2 dei cicli 2 e 4, metotrexato IT il giorno 8 dei cicli 2 e 4; e blinatumomab CIVI nei giorni 4-21. I cicli si alternano ogni 4 settimane in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

TERAPIA DI MANTENIMENTO: I pazienti ricevono mercaptopurina PO BID e metotrexato PO una volta alla settimana per 3 anni. I pazienti ricevono anche vincristina IV per 30 minuti una volta al mese e prednisone PO ogni giorno cinque volte al mese per 1 anno. I pazienti ricevono blinatumomab CIVI nei giorni 1-28 dei cicli 4, 8, 12 e 16. I cicli si ripetono ogni 42 giorni per 3 anni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

BRACCIO III (70 ANNI E PIÙ ANZI):

CICLO DI INDUZIONE (CICLO 1): i pazienti ricevono desametasone IV o PO nei giorni 1-4; vincristina IV oltre 30 minuti il ​​giorno 1; inotuzumab ozogamicina EV nell'arco di 1 ora nei giorni 1 e 8 del ciclo 1; blinatumomab CIVI nei giorni 15-28. I pazienti possono anche ricevere rituximab IV nei giorni 2 e 9.

PROFILASSI INTRATECALE: I pazienti ricevono metotrexato IT alternato a citarabina IT nei giorni 2 e 8 dei cicli 1 e 3 e citarabina IT alternato a metotrexato IT nei giorni 2 e 8 dei cicli 2 e 4. Il trattamento si ripete ogni 42 giorni fino a 4 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

CONSOLIDAMENTO (CICLI 2-5): i pazienti ricevono blinatumomab CIVI nei giorni 1-28; inotuzumab ozogamicin EV nell'arco di 1 ora nei giorni 1 e 8 dei cicli 2-4. I pazienti possono anche ricevere rituximab EV nei giorni 2 e 9 dei cicli 2-4. Il trattamento si ripete ogni 42 giorni per un massimo di 4 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti a 30 giorni e ogni 4 mesi.