Inotuzumab ozogamicin a kombinovaná chemoterapie v léčbě pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií

PRIMÁRNÍ CÍLE:

I. Stanovte maximální tolerovanou dávku (MTD) inotuzumab ozogamycinu (inotuzumab ozogamycin) v kombinaci s nízkointenzivní chemoterapií u starších pacientů (ve věku 60 let a starších) s akutní lymfoblastickou leukémií (ALL). (fáze I)

II. Zhodnoťte účinnost inotuzumab ozogamycinu v kombinaci s nízkointenzivní chemoterapií u starších pacientů a pacientů nezpůsobilých k intenzivní léčbě s ALL. (fáze II)

III. Vyhodnotit vedlejší účinky léčby. (fáze II)

IV. Vyhodnoťte účinnost režimu u refrakterní ALL. (fáze II)

PRŮZKUMNÉ CÍLE:

I. Identifikovat genomové změny u dospělých ALL prediktivní pro odpověď a dlouhodobé výsledky s kombinací hyper-CVD (cyklofosfamid, dexamethason, methotrexát a cytarabin) + inotuzumab + blinatumomab.

II. Vyhodnotit dopad testu minimální reziduální nemoci (MRD) založeného na sekvenování nové generace (NGS) na výsledky a porovnat se standardními testy MRD průtokovou cytometrií.

PŘEHLED: Toto je fáze I studie s eskalací dávky inotuzumab ozogamicinu následovaná studií fáze II. Pacienti jsou zařazeni do 1 ze 3 ramen.

ARM I (NELÉČENÁ):

CYKLY 1, 3, 7 A 9: Pacienti dostávají cyklofosfamid intravenózně (IV) po dobu přibližně 3 hodin dvakrát denně (BID) ve dnech 1-3; vinkristin IV po dobu 30 minut ve dnech 1 a 8; dexamethason IV nebo perorálně (PO) ve dnech 1-4 a 11-14; inotuzumab ozogamycin IV po dobu přibližně 1 hodiny v den 3 cyklu 1 a den 2 nebo 3 cyklu 3; methotrexát intratekálně (IT) v den 2 cyklů 1 a 3; a cytarabin IT v den 8 cyklů 1 a 3. Pacienti mohou také dostávat rituximab IV ve dnech 1 a 8 cyklů 1 a 3. Cykly se střídají každé 3-4 týdny v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

CYKLY 2, 4, 8 a 10: Pacienti dostávají methotrexát IV po dobu přibližně 2 hodin a poté nepřetržitě po dobu přibližně 22 hodin v den 1; cytarabin IV během přibližně 3 hodin BID ve dnech 2-3; inotuzumab ozogamycin IV během přibližně 1 hodiny v den 2 nebo 3 cyklů 2 a 4; cytarabin IT v den 5 cyklů 2 a 4; a methotrexát IT v den 8 cyklů 2 a 4. Pacienti mohou také dostávat rituximab IV ve dnech 1 a 8 cyklů 2 a 4. Cykly se střídají každé 3-4 týdny v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

CYKLY 5-8: Pacienti dostávají blinatumomab jako kontinuální intravenózní infuzi (CIVI) ve dnech 1-29. Pacienti také dostávají dexamethason IV po dobu 15-30 minut v den 1 a 3 5. cyklu a poté 1. den cyklů 6-8. Léčba se opakuje každých 42 dní po 4 cykly v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

UDRŽOVACÍ TERAPIE: Pacienti dostávají merkaptopurin PO BID a metotrexát PO jednou týdně po dobu 3 let. Pacienti také dostávají vinkristin IV po dobu 30 minut jednou měsíčně a prednison PO denně pětkrát měsíčně po dobu 1 roku. Pacienti dostávají blinatumomab CIVI ve dnech 1-28 cyklů 4, 8, 12 a 16. Cykly se opakují každých 42 dní po dobu 3 let bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

ARM II (RELAPOVANÉ/REFRAKTORNÍ):

CYKLY 1, 3 A 5: Pacienti dostávají cyklofosfamid IV během přibližně 3 hodin BID ve dnech 1-3; vinkristin IV po dobu 30 minut v den 1; rituximab IV během 2-6 hodin ve dnech 1 a 8 cyklů 1 a 3; dexamethason IV nebo PO ve dnech 1-4; inotuzumab ozogamycin IV po dobu 1 hodiny ve dnech 2 a 8; methotrexát IT v den 2 cyklů 1 a 3; cytarabin IT v den 8 cyklů 1 a 3; a blinatumomab CIVI ve dnech 4-21. Cykly se střídají každé 4 týdny v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

CYKLY 2, 4 A 6: Pacienti dostávají methotrexát IV během 24 hodin v den 1; cytarabin IV během přibližně 3 hodin BID ve dnech 2-3; rituximab IV během 2-6 hodin ve dnech 1 a 8 cyklů 2 a 4; inotuzumab ozogamycin IV po dobu 1 hodiny ve dnech 2 a 8 cyklů 2 a 4; cytarabin IT v den 2 cyklů 2 a 4, methotrexát IT v den 8 cyklů 2 a 4; a blinatumomab CIVI ve dnech 4-21. Cykly se střídají každé 4 týdny v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

UDRŽOVACÍ TERAPIE: Pacienti dostávají merkaptopurin PO BID a metotrexát PO jednou týdně po dobu 3 let. Pacienti také dostávají vinkristin IV po dobu 30 minut jednou měsíčně a prednison PO denně pětkrát měsíčně po dobu 1 roku. Pacienti dostávají blinatumomab CIVI ve dnech 1-28 cyklů 4, 8, 12 a 16. Cykly se opakují každých 42 dní po dobu 3 let bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

ARM III (70 LET A STARŠÍ):

INDUKČNÍ CYKLUS (CYKLUS 1): Pacienti dostávají dexamethason IV nebo PO ve dnech 1-4; vinkristin IV po dobu 30 minut v den 1; inotuzumab ozogamycin IV po dobu 1 hodiny ve dnech 1 a 8 cyklu 1; blinatumomab CIVI ve dnech 15-28. Pacienti mohou také dostávat rituximab IV ve dnech 2 a 9.

INTRATEKÁLNÍ PROFYLAXE: Pacienti dostávají methotrexát IT střídavě s cytarabinem IT ve dnech 2 a 8 cyklů 1 a 3 a cytarabin IT střídavě s methotrexátem IT ve dnech 2 a 8 cyklů 2 a 4. Léčba se opakuje každých 42 dní po dobu až 4 cyklů v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

KONSOLIDACE (CYKLY 2-5): Pacienti dostávají blinatumomab CIVI ve dnech 1-28; inotuzumab ozogamycin IV po dobu 1 hodiny ve dnech 1 a 8 cyklů 2-4. Pacienti mohou také dostávat rituximab IV ve dnech 2 a 9 cyklů 2-4. Léčba se opakuje každých 42 dní po dobu až 4 cyklů v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Po dokončení studijní léčby jsou pacienti sledováni po 30 dnech a každé 4 měsíce.