Inotuzumab Ozogamicin und Kombinationschemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie

HAUPTZIELE:

I. Bestimmen Sie die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Inotuzumab Ozogamicin (Inotuzumab Ozogamicin) in Kombination mit einer Chemotherapie mit niedriger Intensität bei älteren Patienten (60 Jahre oder älter) mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL). (Phase I)

II. Bewerten Sie die Wirksamkeit von Inotuzumab Ozogamycin in Kombination mit einer Chemotherapie niedriger Intensität bei älteren und für eine Intensivtherapie ungeeigneten Patienten mit ALL. (Phase II)

III. Um die Nebenwirkungen der Behandlung zu bewerten. (Phase II)

IV. Bewerten Sie die Wirksamkeit des Regimes bei refraktärer rezidivierender ALL. (Phase II)

EXPLORATORISCHE ZIELE:

I. Um genomische Veränderungen bei ALL bei Erwachsenen zu identifizieren, die das Ansprechen und langfristige Ergebnisse mit der Kombination von Hyper-CVD (Cyclophosphamid, Dexamethason, Methotrexat und Cytarabin) + Inotuzumab + Blinatumomab vorhersagen.

II. Bewertung der Auswirkungen des Next-Generation-Sequencing (NGS)-basierten Minimal Residual Disease (MRD)-Assays auf die Ergebnisse und Vergleich mit standardmäßigen durchflusszytometrischen MRD-Assays.

ÜBERBLICK: Dies ist eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie mit Inotuzumab Ozogamicin, gefolgt von einer Phase-II-Studie. Die Patienten werden 1 von 3 Armen zugeordnet.

ARM I (UNBEHANDELT):

ZYKLEN 1, 3, 7 UND 9: Die Patienten erhalten Cyclophosphamid intravenös (IV) über etwa 3 Stunden zweimal täglich (BID) an den Tagen 1-3; Vincristin IV über 30 Minuten an den Tagen 1 und 8; Dexamethason IV oder oral (PO) an den Tagen 1–4 und 11–14; Inotuzumab Ozogamicin IV über etwa 1 Stunde an Tag 3 von Zyklus 1 und Tag 2 oder 3 von Zyklus 3; Methotrexat intrathekal (IT) am Tag 2 der Zyklen 1 und 3; und Cytarabin IT an Tag 8 der Zyklen 1 und 3. Die Patienten können auch Rituximab IV an den Tagen 1 und 8 der Zyklen 1 und 3 erhalten. Die Zyklen wechseln sich alle 3-4 Wochen ab, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

ZYKLEN 2, 4, 8 UND 10: Die Patienten erhalten Methotrexat i.v. über etwa 2 Stunden und dann kontinuierlich über etwa 22 Stunden am Tag 1; Cytarabin i.v. über etwa 3 Stunden zweimal täglich an den Tagen 2–3; Inotuzumab Ozogamicin i.v. über etwa 1 Stunde an Tag 2 oder 3 der Zyklen 2 und 4; Cytarabin IT am Tag 5 der Zyklen 2 und 4; und Methotrexat IT an Tag 8 der Zyklen 2 und 4. Die Patienten können auch Rituximab IV an den Tagen 1 und 8 der Zyklen 2 und 4 erhalten. Die Zyklen wechseln sich alle 3-4 Wochen ab, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

ZYKLEN 5-8: Die Patienten erhalten Blinatumomab als intravenöse Dauerinfusion (CIVI) an den Tagen 1-29. Die Patienten erhalten außerdem Dexamethason i.v. über 15-30 Minuten an Tag 1 und 3 von Zyklus 5 und dann an Tag 1 von Zyklen 6-8. Die Behandlung wird alle 42 Tage für 4 Zyklen wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt.

ERHALTUNGSTHERAPIE: Die Patienten erhalten Mercaptopurin p.o. BID und Methotrexat p.o. einmal wöchentlich für 3 Jahre. Die Patienten erhalten außerdem Vincristin IV über 30 Minuten einmal monatlich und Prednison PO täglich fünfmal im Monat für 1 Jahr. Die Patienten erhalten Blinatumomab CIVI an den Tagen 1–28 der Zyklen 4, 8, 12 und 16. Die Zyklen werden 3 Jahre lang alle 42 Tage wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

ARM II (RÜCKKEHR/REFRAKTÄR):

ZYKLEN 1, 3 UND 5: Die Patienten erhalten Cyclophosphamid i.v. über etwa 3 Stunden zweimal täglich an den Tagen 1-3; Vincristin IV über 30 Minuten am Tag 1; Rituximab IV über 2-6 Stunden an den Tagen 1 und 8 der Zyklen 1 und 3; Dexamethason IV oder PO an den Tagen 1–4; Inotuzumab Ozogamicin IV über 1 Stunde an den Tagen 2 und 8; Methotrexat IT am Tag 2 der Zyklen 1 und 3; Cytarabin IT am Tag 8 der Zyklen 1 und 3; und Blinatumomab CIVI an den Tagen 4-21. Die Zyklen wechseln sich alle 4 Wochen ab, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

ZYKLEN 2, 4 UND 6: Die Patienten erhalten Methotrexat i.v. über 24 Stunden am Tag 1; Cytarabin i.v. über etwa 3 Stunden zweimal täglich an den Tagen 2–3; Rituximab IV über 2-6 Stunden an den Tagen 1 und 8 der Zyklen 2 und 4; Inotuzumab Ozogamicin IV über 1 Stunde an den Tagen 2 und 8 der Zyklen 2 und 4; Cytarabin IT am Tag 2 der Zyklen 2 und 4, Methotrexat IT am Tag 8 der Zyklen 2 und 4; und Blinatumomab CIVI an den Tagen 4-21. Die Zyklen wechseln sich alle 4 Wochen ab, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

ERHALTUNGSTHERAPIE: Die Patienten erhalten Mercaptopurin p.o. BID und Methotrexat p.o. einmal wöchentlich für 3 Jahre. Die Patienten erhalten außerdem Vincristin IV über 30 Minuten einmal monatlich und Prednison PO täglich fünfmal im Monat für 1 Jahr. Die Patienten erhalten Blinatumomab CIVI an den Tagen 1–28 der Zyklen 4, 8, 12 und 16. Die Zyklen werden 3 Jahre lang alle 42 Tage wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

ARM III (70 JAHRE UND ÄLTER):

INDUKTIONSZYKLUS (ZYKLUS 1): Die Patienten erhalten Dexamethason IV oder PO an den Tagen 1-4; Vincristin IV über 30 Minuten am Tag 1; Inotuzumab Ozogamicin IV über 1 Stunde an den Tagen 1 und 8 von Zyklus 1; Blinatumomab CIVI an den Tagen 15-28. Die Patienten können an den Tagen 2 und 9 auch Rituximab IV erhalten.

INTRATHEKALE PROPHYLAXE: Die Patienten erhalten Methotrexat IT abwechselnd mit Cytarabin IT an den Tagen 2 und 8 der Zyklen 1 und 3 und Cytarabin IT abwechselnd mit Methotrexat IT an den Tagen 2 und 8 der Zyklen 2 und 4. Die Behandlung wird alle 42 Tage für bis zu 4 Zyklen wiederholt in Abwesenheit von Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.

KONSOLIDIERUNG (ZYKLEN 2–5): Die Patienten erhalten Blinatumomab CIVI an den Tagen 1–28; Inotuzumab Ozogamicin IV über 1 Stunde an den Tagen 1 und 8 der Zyklen 2-4. Die Patienten können Rituximab IV auch an den Tagen 2 und 9 der Zyklen 2-4 erhalten. Die Behandlung wird alle 42 Tage für bis zu 4 Zyklen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten nach 30 Tagen und alle 4 Monate nachuntersucht.