Инотузумаб озогамицин и комбинированная химиотерапия в лечении больных острым лимфобластным лейкозом

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Определить максимально переносимую дозу (МПД) инотузумаба озогамицина (инотузумаб озогамицин) в сочетании с низкоинтенсивной химиотерапией у пожилых пациентов (60 лет и старше) с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). (Этап I)

II. Оценить эффективность применения инотузумаба озогамицина в сочетании с низкоинтенсивной химиотерапией у пожилых и неспособных к интенсивной терапии больных ОЛЛ. (Этап II)

III. Для оценки побочных эффектов лечения. (Этап II)

IV. Оценить эффективность режима при рефрактерно-рецидивирующем ОЛЛ. (Этап II)

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ЦЕЛИ:

I. Выявить геномные изменения при ОЛЛ у взрослых, которые позволяют прогнозировать ответ и долгосрочные исходы при применении комбинации гипер-ССЗ (циклофосфамид, дексаметазон, метотрексат и цитарабин) + инотузумаб + блинатумомаб.

II. Оценить влияние анализа минимальной остаточной болезни (MRD) на основе секвенирования нового поколения (NGS) на исходы и сравнить со стандартными анализами MRD проточной цитометрии.

ПЛАН: Это исследование фазы I инотузумаба озогамицина с повышением дозы, за которым следует исследование фазы II. Пациенты распределены по 1 из 3 групп.

ARM I (НЕОБРАБОТАННЫЙ):

ЦИКЛЫ 1, 3, 7 И 9: пациенты получают циклофосфамид внутривенно (в/в) в течение примерно 3 часов два раза в день (дважды в день) в дни 1-3; винкристин внутривенно в течение 30 минут в дни 1 и 8; дексаметазон внутривенно или перорально (перорально) в дни 1-4 и 11-14; инотузумаб озогамицин внутривенно в течение примерно 1 часа на 3-й день цикла 1 и на 2-й или 3-й день цикла 3; метотрексат интратекально (ИТ) на 2-й день 1-го и 3-го циклов; и цитарабин внутривенно на 8-й день циклов 1 и 3. Пациенты также могут получать ритуксимаб в/в на 1-й и 8-й дни циклов 1 и 3. Циклы чередуются каждые 3-4 недели при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

ЦИКЛЫ 2, 4, 8 И 10: пациенты получают метотрексат внутривенно в течение приблизительно 2 часов, а затем непрерывно в течение приблизительно 22 часов в день 1; цитарабин внутривенно в течение примерно 3 часов два раза в день на 2-3 дни; инотузумаб озогамицин внутривенно в течение примерно 1 часа на 2 или 3 день циклов 2 и 4; цитарабин ИТ на 5-й день 2-го и 4-го циклов; и метотрексат внутривенно на 8-й день 2-го и 4-го циклов. Пациенты могут также получать ритуксимаб внутривенно в 1-й и 8-й дни 2-го и 4-го циклов. Циклы чередуются каждые 3-4 недели при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

ЦИКЛЫ 5-8: Пациенты получают блинатумомаб в виде непрерывной внутривенной инфузии (CIVI) в дни 1-29. Пациенты также получают дексаметазон внутривенно в течение 15-30 минут в 1-й и 3-й дни 5-го цикла, а затем в 1-й день 6-8-го цикла. Лечение повторяют каждые 42 дня в течение 4 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ: пациенты получают меркаптопурин перорально два раза в день и метотрексат перорально один раз в неделю в течение 3 лет. Пациенты также получают винкристин внутривенно в течение 30 минут один раз в месяц и преднизолон перорально ежедневно пять раз в месяц в течение 1 года. Пациенты получают блинатумомаб CIVI в дни 1-28 циклов 4, 8, 12 и 16. Циклы повторяют каждые 42 дня в течение 3 лет при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

РУКА II (ВОЗВРАЩАЮЩАЯСЯ/РЕФРАКТОРНАЯ):

ЦИКЛЫ 1, 3 И 5: Пациенты получают циклофосфамид внутривенно в течение примерно 3 часов два раза в день в дни 1-3; винкристин внутривенно в течение 30 минут в 1-й день; ритуксимаб в/в в течение 2-6 часов в дни 1 и 8 циклов 1 и 3; дексаметазон внутривенно или перорально в дни 1-4; инотузумаб озогамицин внутривенно в течение 1 часа на 2-й и 8-й дни; метотрексат ИТ на 2-й день 1-го и 3-го циклов; цитарабин ИТ на 8-й день 1-го и 3-го циклов; и блинатумомаб CIVI на 4-21 дни. Циклы чередуются каждые 4 недели при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

ЦИКЛЫ 2, 4 И 6: пациенты получают метотрексат внутривенно в течение 24 часов в день 1; цитарабин внутривенно в течение примерно 3 часов два раза в день на 2-3 дни; ритуксимаб в/в в течение 2-6 часов в дни 1 и 8 циклов 2 и 4; инотузумаб озогамицин внутривенно в течение 1 часа на 2 и 8 дни циклов 2 и 4; цитарабин ИТ на 2-й день 2-го и 4-го циклов, метотрексат ИТ на 8-й день 2-го и 4-го циклов; и блинатумомаб CIVI на 4-21 дни. Циклы чередуются каждые 4 недели при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ: пациенты получают меркаптопурин перорально два раза в день и метотрексат перорально один раз в неделю в течение 3 лет. Пациенты также получают винкристин внутривенно в течение 30 минут один раз в месяц и преднизолон перорально ежедневно пять раз в месяц в течение 1 года. Пациенты получают блинатумомаб CIVI в дни 1-28 циклов 4, 8, 12 и 16. Циклы повторяют каждые 42 дня в течение 3 лет при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

ARM III (70 ЛЕТ И СТАРШЕ):

ИНДУКЦИОННЫЙ ЦИКЛ (ЦИКЛ 1): Пациенты получают дексаметазон внутривенно или перорально в дни 1-4; винкристин внутривенно в течение 30 минут в 1-й день; инотузумаб озогамицин внутривенно в течение 1 часа в дни 1 и 8 цикла 1; блинатумомаб CIVI на 15-28 день. Пациенты также могут получать ритуксимаб внутривенно на 2-й и 9-й дни.

ИНТРАТЕКАЛЬНАЯ ПРОФИЛАКТИКА: пациенты получают метотрексат ИТ, чередующийся с цитарабином ИТ, в дни 2 и 8 циклов 1 и 3, и цитарабин ИТ, чередующийся с метотрексатом ИТ, в дни 2 и 8 циклов 2 и 4. Лечение повторяют каждые 42 дня до 4 циклов. при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

КОНСОЛИДАЦИЯ (ЦИКЛЫ 2–5): пациенты получают блинатумомаб CIVI в дни 1–28; инотузумаб озогамицин внутривенно в течение 1 часа в дни 1 и 8 циклов 2-4. Пациенты также могут получать ритуксимаб внутривенно на 2-й и 9-й дни циклов 2-4. Лечение повторяют каждые 42 дня до 4 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

После завершения исследуемого лечения пациентов осматривают через 30 дней и каждые 4 месяца.