Filanesib et carfilzomib dans le traitement de patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire ou de leucémie à plasmocytes

Critère d'intégration:

• Myélome multiple (MM) ou leucémie plasmocytaire (LPC) confirmé en rechute ou réfractaire ; les patients doivent avoir reçu au moins 1 schéma thérapeutique antérieur ; le traitement antérieur doit avoir inclus au moins un cycle complet d'un inhibiteur du protéasome (par exemple, le bortézomib) et au moins un cycle complet d'un immunomodulateur (IMiD) (par exemple, la thalidomide, la lénalidomide ou la pomalidomide ); les patients qui ont déjà eu ARRY-520 et carfilzomib seront autorisés dans la phase d'augmentation de la dose, mais les antécédents ARRY-520 et carfilzomib seront exclus de la cohorte d'expansion de dose 1 de la partie A ; il y aura 2 cohortes dans l'extension de dose de la partie A : la cohorte 1 sera composée de patients sensibles au carfilzomib ; la cohorte 2 sera composée de patients réfractaires au carfilzomib
• Partie B : pour l'extension de dose de la partie B : une fois qu'une DMT a été établie dans la partie A, une augmentation supplémentaire de la dose se produira avec l'augmentation ultérieure de la dose de carfilzomib ; pendant l'escalade de dose de la partie B, le patient (pt) doit avoir au moins 1 ligne de traitement antérieur et aucune limitation sur le traitement antérieur ; les patients qui ont eu un bénéfice/réponse clinique antérieur à ARRY-520 ou au carfilzomib avec une maladie stable (SD) ou mieux peuvent être éligibles pour l'extension de dose de la partie B ; l'extension de la dose de la partie B concernera les patients sensibles au carfilzomib

• Maladie MM mesurable, définie comme l'une des suivantes :

  • Une concentration d'immunoglobulines (Ig) monoclonales à l'électrophorèse sérique >= 0,5 g/dL pour un myélome à IgG, >= 0,1 g/dL pour un myélome à IgD ou 0,5 g/dL pour un myélome à IgA
  • Sécrétion de chaînes légères urinaires mesurable par analyse quantitative de >= 200 mg/24 heures
  • Niveau de chaîne légère libre (FLC) sérique impliqué> = 10 mg / dL, à condition que le rapport FLC sérique soit anormal
  • Les patients atteints d'une maladie oligo- ou non sécrétoire doivent avoir une atteinte de la moelle osseuse avec au moins 30 % de plasmocytose
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquettes >= 75 x 10^9/L ; si la moelle osseuse contient >= 50 % de plasmocytes, une numération plaquettaire >= 50 x 10^9/L est autorisée
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 40 % ; L'échocardiogramme transthoracique bidimensionnel (D) (ECHO) est la méthode d'évaluation préférée ; le balayage d'acquisition multiportée (MUGA) est acceptable si ECHO n'est pas disponible
• Aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) et/ou alanine aminotransférase (ALT)/glutamate pyruvique transaminase sérique (SGPT) = < 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine < 2,0 mg/dL
• Créatinine sérique = < 2,5 mg/dL ou clairance de la créatinine calculée d'au moins 50 mL/min (selon la méthode de Cockcroft et Gault)

• Patientes qui :

  • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Sont chirurgicalement stériles, OU
  • Si elles sont en âge de procréer, (celles qui sont ménopausées depuis moins de 1 an) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif et s'engager à pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à compter de la signature du consentir jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels

• Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état postvasectomie), qui :

  • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
  • Accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels
• Comprendre et signer volontairement le consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Amylose primaire
• Traitement avec un produit ou dispositif expérimental dans les 21 jours suivant le cycle 1 jour 1
• Antécédents de réaction allergique / hypersensibilité à l'un des médicaments à l'étude, à leurs analogues ou excipients dans les différentes formulations
• Traitement cytotoxique ou anticorps monoclonaux dans les 21 jours précédant le cycle 1 jour 1
• Radiothérapie dans les 21 jours précédant le cycle 1 jour 1 ; cependant, si la porte d'irradiation couverte =< 5% de la réserve médullaire, le patient peut être inclus quelle que soit la date de fin de radiothérapie
• Chirurgie majeure dans les 14 jours et chirurgie mineure dans les 7 jours précédant le cycle 1 jour 1
• Doses de corticoïdes > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent dans les 14 jours précédant le cycle 1 jour 1
• Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres qui compromettent la capacité du patient à comprendre les informations du patient, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude ou, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participation à l'étude
• Antécédents connus d'allergie au Captisol (un dérivé de cyclodextrine utilisé pour solubiliser le carfilzomib)
• Contre-indication à l'un des médicaments concomitants ou traitements de soutien requis, y compris l'hypersensibilité à toutes les options anticoagulantes et antiplaquettaires, les médicaments antiviraux ou l'intolérance à l'hydratation en raison d'une insuffisance pulmonaire ou cardiaque préexistante
• Patients éligibles à la greffe autologue
• Insuffisance cardiaque congestive active (classe III à IV de la New York Heart Association [NYHA]), ischémie symptomatique ou anomalies de la conduction non contrôlées par une intervention conventionnelle
• Infarctus du myocarde dans les quatre mois précédant l'inscription
• Femmes allaitantes
• Patients séropositifs connus pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Patients avec des infections cliniques actives