Filanesib och Carfilzomib vid behandling av patienter med recidiverande eller refraktär multipelt myelom eller plasmacellsleukemi

Inklusionskriterier:

• Bekräftad återfall eller refraktär multipelt myelom (MM) eller plasmacellsleukemi (PCL); patienter bör ha fått minst en tidigare behandlingsregim; tidigare behandling måste ha inkluderat minst en hel cykel av en proteasomhämmare (t.ex. bortezomib) och minst en hel cykel av en immunmodulerande (IMiD) (t.ex. talidomid, lenalidomid eller pomalidomid); patienter som har haft tidigare ARRY-520 och karfilzomib kommer att tillåtas i dosökningsfasen, men tidigare ARRY-520 och karfilzomib kommer att exkluderas i dosexpansionskohorten 1 i del A; det kommer att finnas 2 kohorter i dosexpansionen av del A: kohort 1 kommer att vara patienter som är karfilzomibkänsliga; Kohort 2 kommer att vara patienter som är karfilzomib-refraktära
• Del B: För dosexpansion i Del B: när en MTD har fastställts i del A, kommer ytterligare dosökning att ske med efterföljande dosökning av karfilzomib; under dosökningen av del B måste patienten (pt) ha minst en rad tidigare behandling och inga begränsningar för tidigare behandling; patienter som tidigare haft klinisk nytta/svar på ARRY-520 eller carfilzomib med en stabil sjukdom (SD) eller bättre kan vara berättigade till dosexpansion av del B; dosexpansion av del B kommer att vara patienter som är karfilzomibkänsliga

• Mätbar MM-sjukdom, definierad som en av följande:

  • En monoklonal immunoglobulinkoncentration (Ig) vid serumelektrofores på >= 0,5 g/dL för ett IgG-myelom, >= 0,1 g/dL för ett IgD-myelom eller 0,5 g/dL för ett IgA-myelom
  • Mätbar utsöndring av lätt kedja i urin genom kvantitativ analys av >= 200 mg/24 timmar
  • Involverad serumfri lätt kedja (FLC) nivå >= 10 mg/dL, förutsatt att serum-FLC-förhållandet är onormalt
  • Patienter med oligo- eller icke-sekretorisk sjukdom måste ha benmärgspåverkan med minst 30 % plasmacytos
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på 0, 1 eller 2
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplättar >= 75 x 10^9/L; om benmärgen innehåller >= 50 % plasmaceller, tillåts ett trombocytantal på >= 50 x 10^9/L
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 40%; 2-dimensionellt (D) transthorax ekokardiogram (ECHO) är den föredragna metoden för utvärdering; multigated acquisition scan (MUGA) är acceptabelt om ECHO inte är tillgängligt
• Aspartataminotransferas (AST)/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (SGOT) och/eller alaninaminotransferas (ALT)/serumglutamatpyrodruvtransaminas (SGPT) =< 2,5 x den övre normalgränsen (ULN)
• Bilirubin < 2,0 mg/dL
• Serumkreatinin =< 2,5 mg/dL eller en beräknad kreatininclearance på minst 50 ml/min (med Cockcroft och Gault-metoden)

• Kvinnliga patienter som:

  • Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
  • Är kirurgiskt sterila, ELLER
  • Om de är i fertil ålder, (de som är postmenopausala i mindre än 1 år) måste ha negativt serum- eller uringraviditetstest och samtycka till att praktisera två effektiva preventivmetoder samtidigt, från det att de undertecknade den informerade samtycke till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller samtycker till att helt avstå från heterosexuellt samlag

• Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status postvasektomi), som:

  • Gå med på att använda effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
  • Gå med på att helt avstå från heterosexuellt samlag
• Förstå och frivilligt undertecknat informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Primär amyloidos
• Behandling med en prövningsprodukt eller enhet inom 21 dagar efter cykel 1 dag 1
• Historik med allergisk reaktion/överkänslighet mot någon av studieläkemedlen, deras analoger eller hjälpämnen i de olika formuleringarna
• Cytotoxisk behandling eller monoklonala antikroppar inom 21 dagar före cykel 1 dag 1
• Strålbehandling inom 21 dagar före cykel 1 dag 1; men om strålningsportalen täckte =< 5 % av benmärgsreserven, kan patienten inskrivas oavsett slutdatum för strålbehandlingen
• Stor operation inom 14 dagar och mindre operation inom 7 dagar före cykel 1 dag 1
• Kortikosteroiddoser > 10 mg/dag av prednison eller motsvarande inom 14 dagar före cykel 1 dag 1
• Medicinska, psykiatriska, kognitiva eller andra tillstånd som äventyrar patientens förmåga att förstå patientinformationen, att ge informerat samtycke, att följa studieprotokollet eller att slutföra studien eller, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för studiedeltagande
• Känd historia av allergi mot Captisol (ett cyklodextrinderivat som används för att solubilisera karfilzomib)
• Kontraindikation för något av de nödvändiga samtidiga läkemedlen eller stödjande behandlingar, inklusive överkänslighet mot alla antikoagulerande och trombocytdödande alternativ, antivirala läkemedel eller intolerans mot vätskeintag på grund av redan existerande lung- eller hjärtsvikt
• Patienter som är berättigade till autolog transplantation
• Aktiv kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III till IV), symtomatisk ischemi eller överledningsstörningar okontrollerade av konventionell intervention
• Hjärtinfarkt inom fyra månader före inskrivning
• Ammande kvinnor
• Patienter med känd seropositivitet för humant immunbristvirus (HIV).
• Patienter med aktiva kliniska infektioner