Filanesib und Carfilzomib bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom oder Plasmazell-Leukämie

Einschlusskriterien:

• Bestätigtes rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom (MM) oder Plasmazellleukämie (PCL); Patienten sollten mindestens 1 vorheriges Behandlungsschema erhalten haben; vorherige Behandlung muss mindestens einen vollständigen Zyklus eines Proteasom-Inhibitors (z. B. Bortezomib) und mindestens einen vollständigen Zyklus eines immunmodulatorischen (IMiD) (z. B. Thalidomid, Lenalidomid oder Pomalidomid) umfasst haben; Patienten, die zuvor ARRY-520 und Carfilzomib erhalten haben, werden in der Dosiseskalationsphase zugelassen, jedoch werden vorherige ARRY-520 und Carfilzomib in der Dosiserweiterungskohorte 1 von Teil A ausgeschlossen; bei der Dosiserweiterung von Teil A wird es 2 Kohorten geben: Kohorte 1 wird Patienten umfassen, die Carfilzomib-sensitiv sind; Kohorte 2 umfasst Patienten, die Carfilzomib-refraktär sind
• Teil B: Für Teil B Dosiserweiterung: Sobald eine MTD in Teil A festgelegt wurde, erfolgt eine zusätzliche Dosiseskalation mit anschließender Dosiseskalation von Carfilzomib; während der Dosiseskalation von Teil B muss der Patient (PT) mindestens 1 Linie der vorherigen Therapie und keine Einschränkungen der vorherigen Therapie haben; Patienten, die zuvor einen klinischen Nutzen/Ansprechen auf ARRY-520 oder Carfilzomib mit einer stabilen Erkrankung (SD) oder besser hatten, können für eine Dosiserweiterung von Teil B in Frage kommen; Die Dosiserweiterung von Teil B betrifft Patienten, die gegenüber Carfilzomib empfindlich sind

• Messbare MM-Erkrankung, definiert als eine der folgenden:

  • Eine Konzentration von monoklonalem Immunglobulin (Ig) bei der Serumelektrophorese von >= 0,5 g/dl für ein IgG-Myelom, >= 0,1 g/dl für ein IgD-Myelom oder 0,5 g/dl für ein IgA-Myelom
  • Messbare Leichtkettensekretion im Urin durch quantitative Analyse von >= 200 mg/24 Stunden
  • Beteiligter Spiegel der freien Leichtkette (FLC) im Serum >= 10 mg/dL, vorausgesetzt, das FLC-Verhältnis im Serum ist anormal
  • Patienten mit oligo- oder nicht-sekretorischer Erkrankung müssen eine Beteiligung des Knochenmarks mit mindestens 30 % Plasmozytose aufweisen
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen >= 75 x 10^9/l; Wenn das Knochenmark >= 50 % Plasmazellen enthält, ist eine Thrombozytenzahl von >= 50 x 10^9/l zulässig
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 %; Das zweidimensionale (D) transthorakale Echokardiogramm (ECHO) ist die bevorzugte Auswertungsmethode; Multigated Acquisition Scan (MUGA) ist akzeptabel, wenn ECHO nicht verfügbar ist
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) = < 2,5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Bilirubin < 2,0 mg/dl
• Serum-Kreatinin = < 2,5 mg/dL oder eine berechnete Kreatinin-Clearance von mindestens 50 ml/min (nach der Methode von Cockcroft und Gault)

• Patientinnen, die:

  • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • sind chirurgisch steril, ODER
  • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind (diejenigen, die seit weniger als 1 Jahr postmenopausal sind), müssen sie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Information zu praktizieren bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen oder zustimmen, vollständig auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten

• Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

  • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren
  • Stimmen Sie zu, auf heterosexuellen Verkehr vollständig zu verzichten
• Verstehen und freiwillig unterschriebene Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

• Primäre Amyloidose
• Behandlung mit einem Prüfpräparat oder -gerät innerhalb von 21 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1
• Vorgeschichte einer allergischen Reaktion / Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, ihre Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen
• Zytotoxische Therapie oder monoklonale Antikörper innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1
• Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1; Wenn das Bestrahlungsportal jedoch =< 5 % der Knochenmarksreserve abdeckt, kann der Patient unabhängig vom Enddatum der Strahlentherapie aufgenommen werden
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen und kleinere Operation innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1
• Kortikosteroiddosen > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1
• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen, oder nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten ungeeignet machen würden Studienteilnahme
• Bekannte Vorgeschichte einer Allergie gegen Captisol (ein Cyclodextrin-Derivat, das zur Solubilisierung von Carfilzomib verwendet wird)
• Kontraindikation für eines der erforderlichen Begleitmedikamente oder unterstützende Behandlungen, einschließlich Überempfindlichkeit gegen alle Antikoagulations- und Thrombozytenaggregationshemmer, antivirale Medikamente oder Flüssigkeitsintoleranz aufgrund einer vorbestehenden Lungen- oder Herzfunktionsstörung
• Patienten, die für eine autologe Transplantation geeignet sind
• Aktive dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III bis IV), symptomatische Ischämie oder Überleitungsstörungen, die nicht durch herkömmliche Interventionen kontrolliert werden können
• Myokardinfarkt innerhalb von vier Monaten vor der Einschreibung
• Stillende Frauen
• Patienten mit bekannter Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Patienten mit aktiven klinischen Infektionen