Filanesib y carfilzomib en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple o leucemia de células plasmáticas en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Mieloma múltiple (MM) o leucemia de células plasmáticas (PCL) confirmados en recaída o refractarios; los pacientes deberían haber recibido al menos 1 régimen de tratamiento previo; el tratamiento previo debe haber incluido al menos un ciclo completo de un inhibidor del proteasoma (p. ej., bortezomib) y al menos un ciclo completo de un inmunomodulador (IMiD) (p. ej., talidomida, lenalidomida o pomalidomida); los pacientes que hayan recibido ARRY-520 y carfilzomib anteriormente podrán participar en la fase de escalada de dosis; sin embargo, ARRY-520 y carfilzomib anteriores se excluirán de la cohorte de expansión de dosis 1 de la parte A; habrá 2 cohortes en la expansión de dosis de la parte A: la cohorte 1 serán pacientes sensibles a carfilzomib; la cohorte 2 serán pacientes refractarios a carfilzomib
• Parte B: para la expansión de dosis de la Parte B: una vez que se haya establecido una MTD en la parte A, se producirá un aumento de dosis adicional con un aumento de dosis subsiguiente de carfilzomib; durante el aumento de dosis de la parte B, el paciente (pt) debe tener al menos 1 línea de terapia previa y sin limitaciones en la terapia previa; los pacientes que tuvieron una respuesta/beneficio clínico previo a ARRY-520 o carfilzomib con una enfermedad estable (SD) o mejor pueden ser elegibles para la expansión de dosis de la parte B; la expansión de dosis de la parte B será para pacientes sensibles a carfilzomib

• Enfermedad de MM medible, definida como una de las siguientes:

  • Una concentración de inmunoglobulina monoclonal (Ig) en la electroforesis sérica de >= 0,5 g/dL para un mieloma IgG, >= 0,1 g/dL para un mieloma IgD o 0,5 g/dL para un mieloma IgA
  • Secreción urinaria de cadenas ligeras medible mediante análisis cuantitativo de >= 200 mg/24 horas
  • Nivel de cadena ligera libre (FLC) en suero involucrado >= 10 mg/dL, siempre que la relación de FLC en suero sea anormal
  • Los pacientes con enfermedad oligosecretora o no secretora deben tener afectación de la médula ósea con al menos un 30 % de plasmocitosis.
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 75 x 10^9/L; si la médula ósea contiene >= 50% de células plasmáticas, se permite un recuento de plaquetas de >= 50 x 10^9/L
• fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 40%; El ecocardiograma transtorácico (ECHO) bidimensional (D) es el método preferido de evaluación; La exploración de adquisición multigated (MUGA) es aceptable si ECHO no está disponible
• Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y/o alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutamato pirúvica sérica (SGPT) = < 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
• Bilirrubina < 2,0 mg/dL
• Creatinina sérica = < 2,5 mg/dl o un aclaramiento de creatinina calculado de al menos 50 ml/min (utilizando el método de Cockcroft y Gault)

• Pacientes mujeres que:

  • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente, O
  • Si están en edad fértil (posmenopáusicas hace menos de 1 año) deben tener prueba de embarazo en suero u orina negativa y aceptar practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de firmar el documento informado. dar su consentimiento hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o aceptar abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales

• Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
  • Aceptar abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales
• Comprender y firmar voluntariamente el consentimiento informado

Criterio de exclusión:

• Amiloidosis primaria
• Tratamiento con un producto o dispositivo en investigación dentro de los 21 días del ciclo 1 día 1
• Antecedentes de reacción alérgica/hipersensibilidad a alguno de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones
• Terapia citotóxica o anticuerpos monoclonales dentro de los 21 días previos al ciclo 1 día 1
• Radioterapia dentro de los 21 días anteriores al ciclo 1 día 1; sin embargo, si el portal de radiación cubrió = < 5% de la reserva de médula ósea, el paciente puede inscribirse independientemente de la fecha de finalización de la radioterapia.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días y cirugía menor dentro de los 7 días previos al ciclo 1 día 1
• Dosis de corticosteroides > 10 mg/día de prednisona o equivalente en los 14 días anteriores al día 1 del ciclo 1
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas o de otro tipo que comprometan la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio o, a juicio del investigador, harían que el paciente no sea apropiado para participación en el estudio
• Antecedentes conocidos de alergia a Captisol (un derivado de ciclodextrina utilizado para solubilizar carfilzomib)
• Contraindicación a cualquiera de los medicamentos concomitantes requeridos o tratamientos de apoyo, incluida la hipersensibilidad a todas las opciones de anticoagulación y antiplaquetarios, medicamentos antivirales o intolerancia a la hidratación debido a una insuficiencia pulmonar o cardíaca preexistente.
• Pacientes elegibles para trasplante autólogo
• Insuficiencia cardíaca congestiva activa (clase III a IV de la New York Heart Association [NYHA]), isquemia sintomática o anomalías de la conducción no controladas por una intervención convencional
• Infarto de miocardio dentro de los cuatro meses anteriores a la inscripción
• Las mujeres en período de lactancia
• Pacientes con seropositividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Pacientes con infecciones clínicas activas