Filanezyb i karfilzomib w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim lub białaczką plazmatyczną

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony nawrotowy lub oporny na leczenie szpiczak mnogi (MM) lub białaczka plazmocytowa (PCL); pacjenci powinni otrzymać wcześniej co najmniej 1 schemat leczenia; wcześniejsze leczenie musiało obejmować co najmniej jeden pełny cykl inhibitora proteasomu (np. bortezomibu) i co najmniej jeden pełny cykl leku immunomodulującego (IMiD) (np. talidomidu, lenalidomidu lub pomalidomidu); pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej ARRY-520 i karfilzomib, zostaną dopuszczeni do fazy zwiększania dawki, jednak wcześniej ARRY-520 i karfilzomib zostaną wykluczeni z kohorty 1 rozszerzenia dawki w części A; w rozszerzeniu dawki w części A będą 2 kohorty: kohorta 1 będzie obejmowała pacjentów wrażliwych na karfilzomib; kohorta 2 będzie obejmowała pacjentów opornych na leczenie karfilzomibem
• Część B: Zwiększenie dawki części B: po ustaleniu MTD w części A nastąpi dodatkowe zwiększenie dawki wraz z późniejszym zwiększeniem dawki karfilzomibu; podczas zwiększania dawki w części B pacjent (pt) musi mieć co najmniej 1 linię wcześniejszej terapii i brak ograniczeń wcześniejszej terapii; pacjenci, u których wcześniej stwierdzono kliniczną korzyść/odpowiedź na ARRY-520 lub karfilzomib ze stabilną chorobą (SD) lub lepszą, mogą kwalifikować się do zwiększenia dawki w części B; rozszerzenie dawki części B dotyczy pacjentów wrażliwych na karfilzomib

• Mierzalna choroba szpiczaka mnogiego, zdefiniowana jako jedno z poniższych:

  • Stężenie immunoglobuliny monoklonalnej (Ig) w elektroforezie surowicy >= 0,5 g/dl dla szpiczaka IgG, >= 0,1 g/dl dla szpiczaka IgD lub 0,5 g/dl dla szpiczaka IgA
  • Mierzalne wydzielanie łańcuchów lekkich w moczu metodą analizy ilościowej >= 200 mg/24 godziny
  • Zaangażowany poziom wolnych łańcuchów lekkich (FLC) w surowicy >= 10 mg/dl, pod warunkiem, że stosunek FLC w surowicy jest nieprawidłowy
  • U pacjentów z chorobą skąpo lub niewydzielniczą szpik kostny musi mieć zajęcie szpiku kostnego z co najmniej 30% plazmocytozą
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• płytki krwi >= 75 x 10^9/l; jeśli szpik kostny zawiera >= 50% komórek plazmatycznych, dopuszczalna jest liczba płytek krwi >= 50 x 10^9/L
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 40%; Preferowaną metodą oceny jest dwuwymiarowe (D) echokardiogram przezklatkowy (ECHO); wielobramkowy skan akwizycji (MUGA) jest akceptowalny, jeśli ECHO nie jest dostępne
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT) i/lub aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminianowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy =< 2,5 x górna granica normy (GGN)
• Bilirubina < 2,0 mg/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 2,5 mg/dl lub obliczony klirens kreatyniny co najmniej 50 ml/min (metoda Cockcrofta i Gaulta)

• Pacjentki, które:

  • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • Są chirurgicznie sterylne, LUB
  • Osoby w wieku rozrodczym (po menopauzie krócej niż 1 rok) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu oraz wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania poinformowanej wyrazić zgodę w ciągu 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub zgodzić się na całkowite powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego

• Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

  • Zgodzić się stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB
  • Zgódź się na całkowite powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych
• Zrozum i dobrowolnie podpisz świadomą zgodę

Kryteria wyłączenia:

• Pierwotna amyloidoza
• Leczenie badanym produktem lub urządzeniem w ciągu 21 dni cyklu 1 dzień 1
• Historia reakcji alergicznej/nadwrażliwości na którykolwiek z badanych leków, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych preparatach
• Terapia cytotoksyczna lub przeciwciała monoklonalne w ciągu 21 dni przed cyklem 1 dzień 1
• Radioterapia w ciągu 21 dni przed cyklem 1 dzień 1; jeśli jednak wrota promieniowania objęły =< 5% rezerwy szpiku, pacjent może zostać wpisany niezależnie od daty zakończenia radioterapii
• Duża operacja w ciągu 14 dni i mała operacja w ciągu 7 dni przed cyklem 1 dzień 1
• Dawki kortykosteroidów > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne w ciągu 14 dni przed cyklem 1 dzień 1
• Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które zagrażają zdolności pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania lub, w ocenie badacza, czynią pacjenta nieodpowiednim do udział w badaniu
• Znana historia alergii na Captisol (pochodna cyklodekstryny stosowana do rozpuszczania karfilzomibu)
• Przeciwwskazania do któregokolwiek z wymaganych leków towarzyszących lub leczenia wspomagającego, w tym nadwrażliwość na wszystkie opcje przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe, leki przeciwwirusowe lub nietolerancja nawodnienia z powodu istniejącej wcześniej niewydolności oddechowej lub sercowej
• Pacjenci kwalifikujący się do przeszczepu autologicznego
• Czynna zastoinowa niewydolność serca (klasa III do IV wg NYHA), objawowe niedokrwienie lub zaburzenia przewodzenia niekontrolowane konwencjonalną interwencją
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu czterech miesięcy przed rejestracją
• Kobiety karmiące
• Pacjenci ze stwierdzoną seropozytywnością ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Pacjenci z czynnymi zakażeniami klinicznymi