Филанесиб и карфилзомиб в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой или плазмоклеточным лейкозом

Критерии включения:

• Подтвержденная рецидивирующая или рефрактерная множественная миелома (ММ) или лейкоз плазматических клеток (ПКЛ); пациенты должны были получить по крайней мере 1 предшествующую схему лечения; предшествующее лечение должно включать как минимум один полный цикл ингибитора протеасом (например, бортезомиба) и как минимум один полный курс иммуномодулирующего (IMiD) (например, талидомида, леналидомида или помалидомида); пациенты, ранее получавшие ARRY-520 и карфилзомиб, будут допущены к фазе повышения дозы, однако предшествующие ARRY-520 и карфилзомиб будут исключены из когорты увеличения дозы 1 части A; в расширении дозы части А будет 2 когорты: когорта 1 будет состоять из пациентов, чувствительных к карфилзомибу; когорта 2 будет состоять из пациентов с рефрактерностью к карфилзомибу
• Часть B: Для увеличения дозы части B: после того, как MTD будет установлен в части A, произойдет дополнительное повышение дозы с последующим увеличением дозы карфилзомиба; во время повышения дозы части B пациент (pt) должен иметь по крайней мере 1 линию предшествующей терапии и не иметь ограничений на предшествующую терапию; пациенты, у которых ранее была клиническая польза/ответ на ARRY-520 или карфилзомиб со стабильным заболеванием (SD) или лучше, могут иметь право на увеличение дозы части B; увеличение дозы части В будет у пациентов, чувствительных к карфилзомибу

• Поддающееся измерению заболевание ММ, определяемое как одно из следующего:

  • Концентрация моноклонального иммуноглобулина (Ig) при электрофорезе сыворотки >= 0,5 г/дл для миеломы IgG, >= 0,1 г/дл для миеломы IgD или 0,5 г/дл для миеломы IgA
  • Измеряемая секреция легких цепей с мочой при количественном анализе >= 200 мг/24 часа
  • Уровень вовлеченных свободных легких цепей (СЛЦ) в сыворотке >= 10 мг/дл, при условии, что соотношение СЛЦ в сыворотке является ненормальным
  • Пациенты с олиго- или несекреторным заболеванием должны иметь поражение костного мозга с плазмоцитозом не менее 30%.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус работоспособности (PS) 0, 1 или 2
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 75 x 10^9/л; если костный мозг содержит >= 50% плазматических клеток, допускается число тромбоцитов >= 50 x 10^9/л
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 40%; Двухмерная (D) трансторакальная эхокардиограмма (ЭХО) является предпочтительным методом оценки; мультистрочное сканирование (MUGA) допустимо, если ЭХО недоступно
• Аспартатаминотрансфераза (AST)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) и/или аланинаминотрансфераза (ALT)/глутаматпировиноградная трансаминаза сыворотки (SGPT) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ULN)
• Билирубин < 2,0 мг/дл
• Креатинин сыворотки = < 2,5 мг/дл или расчетный клиренс креатинина не менее 50 мл/мин (по методу Кокрофта и Голта)

• Пациенты женского пола, которые:

  • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
  • Хирургически стерильны, ИЛИ
  • Если они имеют детородный потенциал (те, кто находится в постменопаузе менее 1 года), должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче и согласиться применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласие через 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата или согласие на полное воздержание от гетеросексуальных контактов

• Пациенты мужского пола, даже после хирургической стерилизации (т. е. после вазэктомии), которые:

  • Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого препарата и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Согласитесь полностью воздержаться от гетеросексуальных контактов
• Понимание и добровольно подписанное информированное согласие

Критерий исключения:

• Первичный амилоидоз
• Лечение исследуемым продуктом или устройством в течение 21 дня цикла 1 день 1
• Аллергическая реакция/гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, их аналогам или вспомогательным веществам в различных составах в анамнезе.
• Цитотоксическая терапия или моноклональные антитела в течение 21 дня до цикла 1 день 1
• Лучевая терапия в течение 21 дня до цикла 1 день 1; однако, если лучевой портал покрывает =< 5% резерва костного мозга, пациент может быть включен в исследование независимо от даты окончания лучевой терапии.
• Большая операция в течение 14 дней и малая операция в течение 7 дней до цикла 1 день 1
• Дозы кортикостероидов > 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента в течение 14 дней до цикла 1 день 1
• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые ставят под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование или, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участие в исследовании
• Известный анамнез аллергии на каптизол (производное циклодекстрина, используемое для растворения карфилзомиба)
• Противопоказания к любому из необходимых сопутствующих препаратов или поддерживающей терапии, включая гиперчувствительность ко всем вариантам антикоагулянтов и антитромбоцитов, противовирусным препаратам или непереносимость гидратации из-за ранее существовавших легочных или сердечных нарушений.
• Пациенты, которым показана аутотрансплантация
• Активная застойная сердечная недостаточность (класс III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), симптоматическая ишемия или нарушения проводимости, не контролируемые традиционным вмешательством
• Инфаркт миокарда в течение четырех месяцев до включения в исследование
• Кормящая женщина
• Пациенты с известной серопозитивностью к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Пациенты с активными клиническими инфекциями