Filanesibe e Carfilzomibe no Tratamento de Pacientes com Mieloma Múltiplo Recidivante ou Refratário ou Leucemia de Células Plasmáticas

Critério de inclusão:

• Mieloma múltiplo (MM) recidivante ou refratário confirmado ou leucemia de células plasmáticas (LCP); os pacientes deveriam ter recebido pelo menos 1 regime de tratamento anterior; o tratamento anterior deve incluir pelo menos um ciclo completo de um inibidor de proteassoma (por exemplo, bortezomib) e pelo menos um ciclo completo de um imunomodulador (IMiD) (por exemplo, talidomida, lenalidomida ou pomalidomida); pacientes que tiveram ARRY-520 e carfilzomibe anteriores serão permitidos na fase de escalonamento de dose, no entanto, ARRY-520 e carfilzomibe anteriores serão excluídos na coorte de expansão de dose 1 da parte A; haverá 2 coortes na expansão de dose da parte A: a coorte 1 será de pacientes sensíveis a carfilzomibe; a coorte 2 será de pacientes refratários ao carfilzomibe
• Parte B: Para a expansão da dose da Parte B: uma vez que um MTD tenha sido estabelecido na parte A, ocorrerá um escalonamento adicional da dose com o subseqüente escalonamento da dose de carfilzomibe; durante o escalonamento de dose da parte B, o paciente (pt) deve ter pelo menos 1 linha de terapia anterior e nenhuma limitação na terapia anterior; pacientes que tiveram benefício/resposta clínica anterior a ARRY-520 ou carfilzomibe com doença estável (SD) ou melhor podem ser elegíveis para expansão de dose da parte B; expansão de dose da parte B serão pacientes sensíveis a carfilzomibe

• Doença MM mensurável, definida como uma das seguintes:

  • Uma concentração de imunoglobulina monoclonal (Ig) na eletroforese sérica de >= 0,5 g/dL para um mieloma IgG, >= 0,1 g/dL para um mieloma IgD ou 0,5 g/dL para um mieloma IgA
  • Secreção de cadeia leve urinária mensurável por análise quantitativa de >= 200 mg/24 horas
  • Nível sérico de cadeia leve livre (FLC) envolvido >= 10 mg/dL, desde que a proporção sérica de FLC seja anormal
  • Pacientes com doença oligo ou não secretora devem ter envolvimento da medula óssea com pelo menos 30% de plasmocitose
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 75 x 10^9/L; se a medula óssea contiver >= 50% de células plasmáticas, uma contagem de plaquetas >= 50 x 10^9/L é permitida
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= 40%; O ecocardiograma transtorácico (ECO) bidimensional (D) é o método preferido de avaliação; varredura de aquisição multigatada (MUGA) é aceitável se ECHO não estiver disponível
• Aspartato aminotransferase (AST)/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) e/ou alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutamato pirúvica sérica (SGPT) = < 2,5 x o limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina < 2,0 mg/dL
• Creatinina sérica =< 2,5 mg/dL ou uma depuração de creatinina calculada de pelo menos 50 mL/min (usando o método de Cockcroft e Gault)

• Pacientes do sexo feminino que:

  • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • São cirurgicamente estéreis, OU
  • Se estiverem em idade fértil, (as que estão na pós-menopausa há menos de 1 ano) devem ter teste de gravidez de soro ou urina negativo e concordar em praticar 2 métodos contraceptivos eficazes, ao mesmo tempo, a partir do momento da assinatura do contrato informado consentimento até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou concordar em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
  • Concordar em abster-se completamente de relações heterossexuais
• Compreender e assinar voluntariamente o consentimento informado

Critério de exclusão:

• Amiloidose primária
• Tratamento com um produto ou dispositivo experimental dentro de 21 dias do ciclo 1 dia 1
• História de reação alérgica/hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações
• Terapia citotóxica ou anticorpos monoclonais dentro de 21 dias antes do ciclo 1 dia 1
• Radioterapia nos 21 dias anteriores ao ciclo 1 dia 1; no entanto, se o portal de radiação cobriu = < 5% da reserva de medula óssea, o paciente pode ser inscrito independentemente da data final da radioterapia
• Grande cirurgia dentro de 14 dias e pequena cirurgia dentro de 7 dias antes do ciclo 1 dia 1
• Doses de corticosteróides > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente nos 14 dias anteriores ao ciclo 1 dia 1
• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que comprometam a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, de dar consentimento informado, de cumprir o protocolo do estudo ou de concluir o estudo ou, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para participação no estudo
• História conhecida de alergia ao Captisol (um derivado da ciclodextrina usado para solubilizar o carfilzomibe)
• Contraindicação a qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte, incluindo hipersensibilidade a todas as opções de anticoagulação e antiplaquetários, medicamentos antivirais ou intolerância à hidratação devido a comprometimento pulmonar ou cardíaco preexistente
• Pacientes elegíveis para transplante autólogo
• Insuficiência cardíaca congestiva ativa (New York Heart Association [NYHA] classe III a IV), isquemia sintomática ou anormalidades de condução não controladas por intervenção convencional
• Infarto do miocárdio dentro de quatro meses antes da inscrição
• Mulheres lactantes
• Pacientes com soropositividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Pacientes com infecções clínicas ativas