Filanesib a karfilzomib v léčbě pacientů s relapsem nebo refrakterním mnohočetným myelomem nebo plazmatickou leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Potvrzený relabující nebo refrakterní mnohočetný myelom (MM) nebo plazmatická leukémie (PCL); pacienti by měli podstoupit alespoň 1 předchozí léčebný režim; předchozí léčba musí zahrnovat alespoň jeden úplný cyklus inhibitoru proteazomu (např. bortezomib) a alespoň jeden úplný cyklus imunomodulační látky (IMiD) (např. thalidomid, lenalidomid nebo pomalidomid); pacientům, kteří dříve měli ARRY-520 a carfilzomib, bude povolena fáze eskalace dávky, avšak předchozí ARRY-520 a karfilzomib budou vyloučeni z kohorty s rozšířením dávky 1 části A; v rozšíření dávky části A budou 2 kohorty: kohorta 1 budou pacienti, kteří jsou citliví na karfilzomib; kohorta 2 budou pacienti, kteří jsou refrakterní na karfilzomib
• Část B: Pro část B rozšíření dávky: jakmile byla stanovena MTD v části A, dojde k další eskalaci dávky s následnou eskalací dávky karfilzomibu; během eskalace dávky části B musí mít pacient (pt) alespoň 1 linii předchozí terapie a žádná omezení předchozí terapie; pacienti, kteří měli předchozí klinický přínos/odpověď na ARRY-520 nebo karfilzomib se stabilním onemocněním (SD) nebo lepším, mohou mít nárok na rozšíření dávky části B; rozšíření dávky části B budou pacienti, kteří jsou citliví na karfilzomib

• Měřitelné onemocnění MM, definované jako jedna z následujících:

  • Koncentrace monoklonálního imunoglobulinu (Ig) při elektroforéze v séru >= 0,5 g/dl pro myelom IgG, >= 0,1 g/dl pro myelom IgD nebo 0,5 g/dl pro myelom IgA
  • Měřitelná sekrece lehkého řetězce močí pomocí kvantitativní analýzy >= 200 mg/24 hodin
  • Zahrnuje hladinu volného lehkého řetězce v séru (FLC) >= 10 mg/dl, za předpokladu, že poměr FLC v séru je abnormální
  • Pacienti s oligo- nebo nesekrečním onemocněním musí mít postižení kostní dřeně s alespoň 30% plazmocytózou
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• krevní destičky >= 75 x 10^9/l; pokud kostní dřeň obsahuje >= 50 % plazmatických buněk, je povolen počet krevních destiček >= 50 x 10^9/l
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 40 %; 2-rozměrný (D) transtorakální echokardiogram (ECHO) je preferovanou metodou hodnocení; Multigated Acquisition scan (MUGA) je přijatelný, pokud ECHO není k dispozici
• Aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamátpyruviktransamináza (SGPT) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN)
• Bilirubin < 2,0 mg/dl
• Sérový kreatinin = < 2,5 mg/dl nebo vypočtená clearance kreatininu alespoň 50 ml/min (s použitím Cockcroftovy a Gaultovy metody)

• Pacientky, které:

  • jsou postmenopauzální alespoň 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
  • Pokud jsou ve fertilním věku (ty, které jsou po menopauze méně než 1 rok), musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči a souhlasit s praktikováním 2 účinných metod antikoncepce současně od okamžiku podpisu. souhlasit do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku nebo souhlasit s úplným zdržením se heterosexuálního styku

• Pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), kteří:

  • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
  • Souhlaste s úplným zdržením se heterosexuálního styku
• Porozumět a dobrovolně podepsat informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Primární amyloidóza
• Léčba hodnoceným přípravkem nebo zařízením do 21 dnů od cyklu 1 den 1
• Anamnéza alergické reakce/přecitlivělosti na kterýkoli ze studovaných léků, jejich analogů nebo pomocných látek v různých formulacích
• Cytotoxická terapie nebo monoklonální protilátky během 21 dnů před cyklem 1 den 1
• radioterapie během 21 dnů před cyklem 1 den 1; pokud je však radiační brána pokryta =< 5 % rezervy kostní dřeně, pacient může být zařazen bez ohledu na datum ukončení radioterapie
• Velký chirurgický zákrok do 14 dnů a menší chirurgický zákrok do 7 dnů před cyklem 1 den 1
• Dávky kortikosteroidů > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu během 14 dnů před cyklem 1 den 1
• Zdravotní, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které ohrožují pacientovu schopnost porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii nebo by podle úsudku zkoušejícího způsobily, že pacient není vhodný pro účast na studiu
• Známá historie alergie na Captisol (derivát cyklodextrinu používaný k solubilizaci karfilzomibu)
• Kontraindikace k některým požadovaným souběžným lékům nebo podpůrné léčbě, včetně přecitlivělosti na všechny antikoagulační a protidestičkové možnosti, antivirotika nebo nesnášenlivost hydratace v důsledku již existujícího poškození plic nebo srdce
• Pacienti, kteří jsou způsobilí k autologní transplantaci
• Aktivní městnavé srdeční selhání (třída III až IV New York Heart Association [NYHA]), symptomatická ischemie nebo poruchy vedení nekontrolované konvenčními zásahy
• Infarkt myokardu do čtyř měsíců před zařazením
• Kojící ženy
• Pacienti se známou séropozitivitou na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti s aktivními klinickými infekcemi