Filanesib og Carfilzomib til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose eller plasmacelleleukæmi

Inklusionskriterier:

• Bekræftet recidiverende eller refraktær myelomatose (MM) eller plasmacelleleukæmi (PCL); patienter skal have modtaget mindst 1 tidligere behandlingsregime; forudgående behandling skal have omfattet mindst én fuld cyklus af en proteasomhæmmer (f.eks. bortezomib) og mindst én fuld cyklus af en immunmodulerende (IMiD) (f.eks. thalidomid, lenalidomid eller pomalidomid); patienter, der tidligere har haft ARRY-520 og carfilzomib, vil blive tilladt i dosiseskaleringsfasen, men tidligere ARRY-520 og carfilzomib vil blive udelukket fra dosisudvidelseskohorte 1 i del A; der vil være 2 kohorter i dosisudvidelsen af ​​del A: kohorte 1 vil være patienter, der er carfilzomib-følsomme; kohorte 2 vil være patienter, der er carfilzomib refraktære
• Del B: For del B-dosisudvidelse: når en MTD er blevet etableret i del A, vil der forekomme yderligere dosiseskalering med efterfølgende dosiseskalering af carfilzomib; under dosisoptrapningen af ​​del B skal patienten (pt) have mindst 1 linje af tidligere behandling og ingen begrænsninger for tidligere behandling; patienter, der tidligere havde haft klinisk fordel/respons på ARRY-520 eller carfilzomib med en stabil sygdom (SD) eller bedre, kan være berettiget til dosisudvidelse af del B; dosisudvidelse af del B vil være patienter, der er carfilzomib-følsomme

• Målbar MM-sygdom, defineret som en af ​​følgende:

  • En monoklonal immunoglobulin (Ig) koncentration ved serumelektroforese på >= 0,5 g/dL for et IgG-myelom, >= 0,1 g/dL for et IgD-myelom eller 0,5 g/dL for et IgA-myelom
  • Målbar sekretion af let kæde i urinen ved kvantitativ analyse på >= 200 mg/24 timer
  • Involveret serum fri let kæde (FLC) niveau >= 10 mg/dL, forudsat at serum FLC-forholdet er unormalt
  • Patienter med oligo- eller ikke-sekretorisk sygdom skal have knoglemarvsinvolvering med mindst 30 % plasmacytose
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0, 1 eller 2
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplader >= 75 x 10^9/L; hvis knoglemarven indeholder >= 50 % plasmaceller, tillades et blodpladetal på >= 50 x 10^9/L
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) >= 40%; 2-dimensionelt (D) transthorax ekkokardiogram (ECHO) er den foretrukne metode til evaluering; multigated acquisition scan (MUGA) er acceptabel, hvis ECHO ikke er tilgængelig
• Aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) og/eller alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamat pyrodruevintransaminase (SGPT) =< 2,5 x den øvre normalgrænse (ULN)
• Bilirubin < 2,0 mg/dL
• Serumkreatinin =< 2,5 mg/dL eller en beregnet kreatininclearance på mindst 50 ml/min (ved brug af Cockcroft og Gault-metoden)

• Kvindelige patienter, der:

  • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i den fødedygtige alder, (dem, der er postmenopausale i mindre end 1 år) skal have negativ serum- eller uringraviditetstest og acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykke gennem 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller accepterer helt at afholde sig fra heteroseksuelt samleje

• Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), som:

  • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
  • Accepter helt at afholde dig fra heteroseksuelt samleje
• Forstå og frivilligt underskrevet informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Primær amyloidose
• Behandling med et forsøgsprodukt eller -enhed inden for 21 dage efter cyklus 1 dag 1
• Anamnese med allergisk reaktion/overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen, deres analoger eller hjælpestoffer i de forskellige formuleringer
• Cytotoksisk behandling eller monoklonale antistoffer inden for 21 dage før cyklus 1 dag 1
• Strålebehandling inden for 21 dage før cyklus 1 dag 1; dog, hvis stråleportalen dækkede =< 5 % af knoglemarvsreserven, kan patienten blive indskrevet uanset slutdatoen for strålebehandlingen
• Større operation inden for 14 dage og mindre operation inden for 7 dage før cyklus 1 dag 1
• Kortikosteroiddoser > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende inden for 14 dage før cyklus 1 dag 1
• Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kompromitterer patientens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen eller, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til studiedeltagelse
• Kendt historie med allergi over for Captisol (et cyclodextrinderivat, der bruges til at solubilisere carfilzomib)
• Kontraindikation til enhver af de påkrævede samtidige lægemidler eller understøttende behandlinger, herunder overfølsomhed over for alle antikoagulations- og trombocythæmmende muligheder, antivirale lægemidler eller intolerance over for hydrering på grund af allerede eksisterende lunge- eller hjerteinsufficiens
• Patienter, der er berettiget til autolog transplantation
• Aktiv kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] klasse III til IV), symptomatisk iskæmi eller ledningsabnormiteter ukontrolleret af konventionel intervention
• Myokardieinfarkt inden for fire måneder før indskrivning
• Ammende kvinder
• Patienter med kendt human immundefektvirus (HIV) seropositivitet
• Patienter med aktive kliniske infektioner