Filanesib en Carfilzomib bij de behandeling van patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom of plasmacelleukemie

Inclusiecriteria:

• Bevestigd recidiverend of refractair multipel myeloom (MM) of plasmacelleukemie (PCL); patiënten moeten ten minste 1 eerder behandelingsregime hebben gekregen; eerdere behandeling moet ten minste één volledige cyclus van een proteasoomremmer (bijv. bortezomib) en ten minste één volledige cyclus van een immunomodulerende (IMiD) (bijv. thalidomide, lenalidomide of pomalidomide) hebben omvat; patiënten die eerder ARRY-520 en carfilzomib hebben gehad, worden toegelaten tot de dosisescalatiefase, maar eerdere ARRY-520 en carfilzomib worden uitgesloten in dosisuitbreidingscohort 1 van deel A; er zullen 2 cohorten zijn in de dosisuitbreiding van deel A: cohort 1 zal bestaan ​​uit patiënten die gevoelig zijn voor carfilzomib; cohort 2 zal bestaan ​​uit patiënten die refractair zijn voor carfilzomib
• Deel B: voor dosisuitbreiding deel B: zodra een MTD is vastgesteld in deel A, zal een aanvullende dosisescalatie plaatsvinden met daaropvolgende dosisescalatie van carfilzomib; tijdens de dosisescalatie van deel B moet de patiënt (pt) ten minste 1 regel eerdere therapie hebben gehad en geen beperkingen op eerdere therapie; patiënten die eerder klinisch voordeel/respons hadden op ARRY-520 of carfilzomib met een stabiele ziekte (SD) of beter, kunnen in aanmerking komen voor dosisuitbreiding van deel B; dosisuitbreiding van deel B zijn patiënten die gevoelig zijn voor carfilzomib

• Meetbare MM-ziekte, gedefinieerd als een van de volgende:

  • Een monoklonale immunoglobuline (Ig)-concentratie op serumelektroforese van >= 0,5 g/dl voor een IgG-myeloom, >= 0,1 g/dl voor een IgD-myeloom of 0,5 g/dl voor een IgA-myeloom
  • Meetbare urinaire lichte ketensecretie door kwantitatieve analyse van >= 200 mg/24 uur
  • Betrokken serumvrije lichte keten (FLC)-niveau >= 10 mg/dL, op voorwaarde dat de serum-FLC-verhouding abnormaal is
  • Patiënten met oligo- of niet-secretoire ziekte moeten beenmergbetrokkenheid hebben met ten minste 30% plasmacytose
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0, 1 of 2
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Bloedplaatjes >= 75 x 10^9/L; als het beenmerg >= 50% plasmacellen bevat, is een bloedplaatjesgetal van >= 50 x 10^9/L toegestaan
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 40%; 2-dimensionaal (D) transthoracaal echocardiogram (ECHO) is de geprefereerde evaluatiemethode; multigated acquisitie scan (MUGA) is acceptabel als ECHO niet beschikbaar is
• Aspartaataminotransferase (AST)/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) en/of alanineaminotransferase (ALT)/serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) =< 2,5 x de bovengrens van normaal (ULN)
• Bilirubine < 2,0 mg/dL
• Serumcreatinine =< 2,5 mg/dL of een berekende creatinineklaring van ten minste 50 ml/min (volgens de methode van Cockcroft en Gault)

• Vrouwelijke patiënten die:

  • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
  • Zijn chirurgisch steriel, OF
  • Als ze zwanger kunnen worden (degenen die minder dan 1 jaar postmenopauzaal zijn) moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben en ermee instemmen om tegelijkertijd 2 effectieve anticonceptiemethoden toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming geven tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of ermee instemmen om zich volledig te onthouden van heteroseksuele omgang

• Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:

  • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
  • Ga ermee akkoord om je volledig te onthouden van heteroseksuele omgang
• Begrijpen en vrijwillig ondertekende geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

• Primaire amyloïdose
• Behandeling met een onderzoeksproduct of -hulpmiddel binnen 21 dagen van cyclus 1 dag 1
• Voorgeschiedenis van allergische reactie/overgevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicatie, hun analogen of hulpstoffen in de verschillende formuleringen
• Cytotoxische therapie of monoklonale antilichamen binnen 21 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1
• Radiotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1; als het bestralingsportaal echter =< 5% van de beenmergreserve beslaat, kan de patiënt worden ingeschreven ongeacht de einddatum van de radiotherapie
• Grote operatie binnen 14 dagen en kleine operatie binnen 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1
• Doses corticosteroïden > 10 mg/dag prednison of equivalent binnen 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1
• Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de patiënt om de patiënteninformatie te begrijpen, om geïnformeerde toestemming te geven, om te voldoen aan het onderzoeksprotocol of om het onderzoek te voltooien, in gevaar brengen of die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan de studie
• Bekende voorgeschiedenis van allergie voor Captisol (een cyclodextrinederivaat dat wordt gebruikt om carfilzomib op te lossen)
• Contra-indicatie voor een van de vereiste gelijktijdige geneesmiddelen of ondersteunende behandelingen, waaronder overgevoeligheid voor alle antistollings- en plaatjesaggregatieremmende opties, antivirale middelen of intolerantie voor hydratatie vanwege een reeds bestaande long- of hartfunctiestoornis
• Patiënten die in aanmerking komen voor autologe transplantatie
• Actief congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III tot IV), symptomatische ischemie of geleidingsafwijkingen die niet onder controle zijn door conventionele interventie
• Myocardinfarct binnen vier maanden voorafgaand aan inschrijving
• Vrouwen die melk produceren
• Patiënten met bekende seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
• Patiënten met actieve klinische infecties