Filanesib og Carfilzomib i behandling av pasienter med residiverende eller refraktær multippelt myelom eller plasmacelleleukemi

Inklusjonskriterier:

• Bekreftet residiverende eller refraktær multippelt myelom (MM) eller plasmacelleleukemi (PCL); pasienter bør ha mottatt minst 1 tidligere behandlingsregime; tidligere behandling må ha inkludert minst én full syklus av en proteasomhemmer (f.eks. bortezomib) og minst én full syklus av en immunmodulerende (IMiD) (f.eks. thalidomid, lenalidomid eller pomalidomid); Pasienter som har hatt tidligere ARRY-520 og karfilzomib vil bli tillatt i doseøkningsfasen, men tidligere ARRY-520 og karfilzomib vil bli ekskludert i doseekspansjonskohorten 1 i del A; det vil være 2 kohorter i doseutvidelsen av del A: kohort 1 vil være pasienter som er karfilzomib-sensitive; kohort 2 vil være pasienter som er karfilzomib refraktære
• Del B: For del B-doseutvidelse: når en MTD er etablert i del A, vil ytterligere doseøkning forekomme med påfølgende doseøkning av carfilzomib; under doseøkningen av del B, må pasienten (pt) ha minst 1 linje med tidligere terapi og ingen begrensninger på tidligere terapi; pasienter som tidligere hadde hatt klinisk nytte/respons på ARRY-520 eller carfilzomib med en stabil sykdom (SD) eller bedre kan være kvalifisert for doseutvidelse av del B; doseutvidelse av del B vil være pasienter som er karfilzomib-sensitive

• Målbar MM-sykdom, definert som en av følgende:

  • En monoklonal immunoglobulin (Ig) konsentrasjon ved serumelektroforese på >= 0,5 g/dL for et IgG-myelom, >= 0,1 g/dL for et IgD-myelom eller 0,5 g/dL for et IgA-myelom
  • Målbar sekresjon av lett kjede i urin ved kvantitativ analyse på >= 200 mg/24 timer
  • Involvert serumfri lett kjede (FLC) nivå >= 10 mg/dL, forutsatt at serum FLC-forholdet er unormalt
  • Pasienter med oligo- eller ikke-sekretorisk sykdom må ha benmargspåvirkning med minst 30 % plasmacytose
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0, 1 eller 2
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplater >= 75 x 10^9/L; hvis benmargen inneholder >= 50 % plasmaceller, tillates et blodplateantall på >= 50 x 10^9/L
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 40 %; 2-dimensjonalt (D) transthorax ekkokardiogram (ECHO) er den foretrukne metoden for evaluering; multigated acquisition scan (MUGA) er akseptabelt hvis ECHO ikke er tilgjengelig
• Aspartataminotransferase (AST)/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) og/eller alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamatpyrodruevetransaminase (SGPT) =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Bilirubin < 2,0 mg/dL
• Serumkreatinin =< 2,5 mg/dL eller en beregnet kreatininclearance på minst 50 ml/min (ved bruk av Cockcroft og Gault-metoden)

• Kvinnelige pasienter som:

  • Er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i fertil alder, (de som er postmenopausale i mindre enn 1 år) må ha negativ serum- eller uringraviditetstest og samtykke i å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder samtidig fra tidspunktet for undertegning av den informerte samtykke gjennom 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller godta å avstå fullstendig fra heteroseksuelt samleie

• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), som:

  • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
  • Enig i å avstå helt fra heterofile samleie
• Forstå og frivillig signert informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Primær amyloidose
• Behandling med et undersøkelsesprodukt eller enhet innen 21 dager etter syklus 1 dag 1
• Anamnese med allergisk reaksjon/overfølsomhet overfor noen av studiemedisinene, deres analoger eller hjelpestoffer i de forskjellige formuleringene
• Cytotoksisk behandling eller monoklonale antistoffer innen 21 dager før syklus 1 dag 1
• Strålebehandling innen 21 dager før syklus 1 dag 1; men hvis stråleportalen dekket =< 5 % av benmargsreserven, kan pasienten bli registrert uavhengig av sluttdato for strålebehandling
• Større operasjon innen 14 dager og mindre operasjon innen 7 dager før syklus 1 dag 1
• Kortikosteroiddoser > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende innen 14 dager før syklus 1 dag 1
• Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstander som kompromitterer pasientens evne til å forstå pasientinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien eller, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for studiedeltakelse
• Kjent historie med allergi mot Captisol (et cyklodekstrinderivat som brukes til å solubilisere karfilzomib)
• Kontraindikasjon for noen av de nødvendige samtidige legemidlene eller støttende behandlingene, inkludert overfølsomhet overfor alle antikoagulasjons- og blodplatehemmende alternativer, antivirale legemidler eller intoleranse mot hydrering på grunn av eksisterende lunge- eller hjertesvikt
• Pasienter som er kvalifisert for autolog transplantasjon
• Aktiv kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III til IV), symptomatisk iskemi eller ledningsforstyrrelser ukontrollert av konvensjonell intervensjon
• Hjerteinfarkt innen fire måneder før innmelding
• Ammende kvinner
• Pasienter med kjent humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet
• Pasienter med aktive kliniske infeksjoner