Filanesib e Carfilzomib nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario o leucemia plasmacellulare

Criterio di inclusione:

• Mieloma multiplo (MM) recidivato o refrattario confermato o leucemia plasmacellulare (PCL); i pazienti devono aver ricevuto almeno 1 regime di trattamento precedente; il trattamento precedente deve aver incluso almeno un ciclo completo di un inibitore del proteasoma (ad es. bortezomib) e almeno un ciclo completo di un immunomodulatore (IMiD) (ad es. talidomide, lenalidomide o pomalidomide); i pazienti che hanno avuto ARRY-520 e carfilzomib in precedenza saranno ammessi nella fase di aumento della dose, tuttavia i precedenti ARRY-520 e carfilzomib saranno esclusi nella coorte di espansione della dose 1 della parte A; ci saranno 2 coorti nell'espansione della dose della parte A: la coorte 1 sarà costituita da pazienti sensibili al carfilzomib; la coorte 2 sarà costituita da pazienti refrattari al carfilzomib
• Parte B: per l'espansione della dose della Parte B: una volta stabilito un MTD nella parte A, si verificherà un ulteriore aumento della dose con successivo aumento della dose di carfilzomib; durante l'aumento della dose della parte B, il paziente (pt) deve avere almeno 1 linea di terapia precedente e nessuna limitazione sulla terapia precedente; i pazienti che hanno avuto un precedente beneficio clinico/risposta ad ARRY-520 o carfilzomib con una malattia stabile (SD) o migliore possono essere idonei per l'espansione della dose della parte B; l'espansione della dose della parte B saranno pazienti sensibili al carfilzomib

• Malattia da MM misurabile, definita come una delle seguenti:

  • Una concentrazione di immunoglobuline monoclonali (Ig) all'elettroforesi sierica >= 0,5 g/dL per un mieloma IgG, >= 0,1 g/dL per un mieloma IgD o 0,5 g/dL per un mieloma IgA
  • Secrezione di catene leggere urinarie misurabile mediante analisi quantitativa >= 200 mg/24 ore
  • Livello di catene leggere libere (FLC) sieriche coinvolte >= 10 mg/dL, a condizione che il rapporto FLC sierico sia anormale
  • I pazienti con malattia oligo o non secretoria devono avere un coinvolgimento del midollo osseo con almeno il 30% di plasmocitosi
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0, 1 o 2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Piastrine >= 75 x 10^9/L; se il midollo osseo contiene >= 50% di plasmacellule, è consentita una conta piastrinica >= 50 x 10^9/L
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 40%; L'ecocardiogramma transtoracico (ECHO) bidimensionale (D) è il metodo di valutazione preferito; la scansione di acquisizione multigated (MUGA) è accettabile se ECHO non è disponibile
• Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) e/o alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi sierica glutammato piruvico (SGPT) = < 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina < 2,0 mg/dL
• Creatinina sierica =< 2,5 mg/dL o una clearance della creatinina calcolata di almeno 50 ml/min (utilizzando il metodo di Cockcroft e Gault)

• Pazienti di sesso femminile che:

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
  • Se sono in età fertile, (coloro che sono in post-menopausa da meno di 1 anno) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo e accettare di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del documento informato consenso fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o accettare di astenersi completamente da rapporti eterosessuali

• Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato postvasectomia), che:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
  • Accetta di astenersi completamente dai rapporti eterosessuali
• Comprendere e firmare volontariamente il consenso informato

Criteri di esclusione:

• Amiloidosi primaria
• Trattamento con un prodotto o dispositivo sperimentale entro 21 giorni dal ciclo 1 giorno 1
• Anamnesi di reazione allergica/ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni
• Terapia citotossica o anticorpi monoclonali entro 21 giorni prima del ciclo 1 giorno 1
• Radioterapia entro 21 giorni prima del ciclo 1 giorno 1; tuttavia, se il portale di radiazione copriva =< 5% della riserva di midollo osseo, il paziente può essere arruolato indipendentemente dalla data di fine della radioterapia
• Chirurgia maggiore entro 14 giorni e chirurgia minore entro 7 giorni prima del ciclo 1 giorno 1
• Dosi di corticosteroidi > 10 mg/die di prednisone o equivalente entro 14 giorni prima del ciclo 1 giorno 1
• Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che compromettono la capacità del paziente di comprendere le informazioni sul paziente, di fornire il consenso informato, di conformarsi al protocollo dello studio o di completare lo studio o, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto a partecipazione allo studio
• Storia nota di allergia al Captisol (un derivato della ciclodestrina utilizzato per solubilizzare il carfilzomib)
• Controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto, inclusa l'ipersensibilità a tutte le opzioni anticoagulanti e antiaggreganti piastriniche, farmaci antivirali o intolleranza all'idratazione dovuta a compromissione polmonare o cardiaca preesistente
• Pazienti idonei al trapianto autologo
• Insufficienza cardiaca congestizia attiva (classe da III a IV della New York Heart Association [NYHA]), ischemia sintomatica o anomalie della conduzione non controllate dall'intervento convenzionale
• Infarto del miocardio entro quattro mesi prima dell'arruolamento
• Donne che allattano
• Pazienti con sieropositività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Pazienti con infezioni cliniche attive