Somatostatine chez les patients atteints de polykystose rénale autosomique dominante et d'insuffisance rénale modérée à sévère (ALADIN2)

La polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD), la maladie rénale kystique héréditaire la plus courante, a une incidence de 1 sur 800 naissances vivantes et représente 7 à 10 % des patients sous dialyse dans les pays développés. Cliniquement, la PKRAD se caractérise par des manifestations rénales et extra rénales. Dans les reins, de multiples kystes se développent à partir des cellules épithéliales tubulaires distales et collectrices, produisant une hypertrophie rénale progressive avec des fonctions rénales relativement stables au départ. Par la suite, les lésions tubulaires et interstitielles secondaires entraînent une perte rénale plus rapide et une insuffisance rénale terminale (IRT) chez environ la moitié de tous les patients touchés au cours de leur cinquième ou sixième décennie de vie. Plus de 50% des patients présentent des kystes hépatiques dérivés de la prolifération des cholangiocytes et de la sécrétion liquidienne. Les kystes pancréatiques et intestinaux ainsi qu'un risque accru d'anévrismes aortiques, d'anomalies valvulaires cardiaques et de mort subite par rupture d'anévrismes intracérébraux sont des manifestations extra-rénales.

Les patients atteints d'ADPKD, à des niveaux similaires de protéinurie et de contrôle de la pression artérielle, ne semblent pas bénéficier dans la même mesure du traitement par inhibiteur de l'ECA et présentent une baisse plus rapide du taux de filtration glomérulaire (DFG) par rapport aux autres maladies rénales chroniques. Ainsi, dans la PKRAD, les interventions rénoprotectrices - en plus d'obtenir une réduction maximale de la pression artérielle et de la protéinurie, et de limiter les effets d'autres facteurs potentiels de progression de la maladie (tels que la dyslipidémie, l'hyperglycémie chronique ou le tabagisme) - devraient également viser spécifiquement à corriger la dysrégulation de la croissance des cellules épithéliales, de la sécrétion de liquide et du dépôt de matrice extracellulaire qui est caractéristique de cette maladie. Jusqu'à présent, aucune thérapie spécifique pour la PKRAD n'est disponible, mais des médicaments comme la somatostatine, la rapamycine et le tolvaptan ciblant les voies de croissance et de sécrétion de chlorure sont actuellement testés dans le monde entier dans le cadre de certains essais cliniques.

Nous avons réalisé il y a quelques années une étude pilote prospective croisée contrôlée avec un analogue de la somatostatine à action prolongée chez des patients atteints de PKRAD et de différents degrés de dysfonctionnement rénal. Nous avons constaté que chez ces patients, un traitement de 6 mois avec l'octréotide était sûr, bien toléré et ralentissait l'augmentation en fonction du temps du volume total des reins de manière significative par rapport au placebo. L'effet net sur le volume rénal résultait d'une action du médicament sur le volume du kyste et sur le volume du parenchyme. De plus, une analyse post-hoc plus récente de la progression concomitante de la maladie hépatique chez les mêmes patients atteints de PKRAD a démontré une réduction significative du volume total du foie pendant le traitement à l'octréotide, non observée de manière appréciable pendant le placebo. De plus, chez les patients atteints de PKRAD non traités inclus dans notre étude, l'évaluation par tomodensitométrie de la progression de la maladie a montré que le rapport du volume du parenchyme légèrement amélioré par rapport au volume total du parenchyme était fortement corrélé aux changements du DFG basal et du DFG au cours de la période d'observation.

Le bon profil de sécurité de l'octréotide et le ralentissement de la croissance rénale démontrés dans notre étude clinique à court terme ont suggéré la faisabilité d'un essai randomisé dans une plus grande série de patients atteints de PKRAD avec une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère pour vérifier si un traitement à long terme par la somatostatine peut éventuellement fournir une rénoprotection efficace. Cet essai - l'étude ALADIN - est en cours et les patients atteints de PKRAD prévus ont été recrutés. Jusqu'à présent, aucun effet secondaire particulier n'a été signalé. Plus important encore, une analyse intermédiaire préliminaire des données de patients ayant atteint 1 an de traitement a confirmé l'effet bénéfique de l'octréotide sur le ralentissement de la croissance du volume rénal total par rapport au placebo.

Les résultats de l'innocuité et des avantages potentiels de l'octréotide chez quelques patients atteints d'insuffisance rénale sévère observés dans notre étude pilote initiale et les résultats préliminaires encourageants de l'effet à long terme de l'octréotide sur la croissance rénale, valent la peine d'étudier l'efficacité d'une somatostatine à action prolongée ( Octreotide LAR) pour ralentir ou même stopper l'hypertrophie rénale et le déclin de la fonction rénale chez les patients atteints de PKRAD présentant une insuffisance rénale modérée/sévère.