Somatostatiini potilailla, joilla on autosomaalisesti hallitseva polykystinen munuaissairaus ja kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ALADIN2)

Autosomaalisesti dominoivan polykystisen munuaistaudin (ADPKD), yleisin perinnöllinen kystinen munuaissairaus, esiintyvyys on yksi 800 elävänä syntyneestä, ja sen osuus on 7–10 % kehittyneiden maiden dialyysipotilaista. Kliinisesti ADPKD:lle on tunnusomaista munuaisten ja munuaisten ulkopuoliset ilmenemismuodot. Munuaisissa useat kystat kasvavat distaalisista ja kerääntyneistä tubulaarisista epiteelisoluista tuottaen progressiivista munuaisten laajentumista ja suhteellisen vakaata munuaisten toimintaa. Sen jälkeen sekä tubulaarinen että sekundaarinen interstitiaalinen vaurio johtavat nopeampaan munuaisten menettämiseen ja loppuvaiheen munuaissairauteen (ESRD) noin puolella kaikista potilaista, jotka sairastuvat viidennen tai kuudennen elinvuoden aikana. Yli 50 %:lla potilaista on maksakystat, jotka ovat peräisin kolangiosyyttien lisääntymisestä ja nesteen erittymisestä. Haima- ja suolistokystat sekä aortan aneurysmien, sydänläppävaurioiden ja aivojen sisäisen aneurysman repeämän aiheuttaman äkillisen kuoleman riski ovat munuaisten ulkopuolisia ilmentymiä.

ADPKD-potilaat, joilla on samanlainen proteinuria ja verenpaineen hallinta, eivät näytä hyötyvän samassa määrin ACE:n estäjähoidosta, ja glomerulussuodatusnopeus (GFR) laskee nopeammin verrattuna muihin kroonisiin munuaissairauksiin. Siten ADPKD:ssä renoprotektiivisissa interventioissa - sen lisäksi, että saavutetaan maksimaalinen valtimoverenpaineen ja proteinurian aleneminen ja rajoitetaan muiden mahdollisten taudin etenemistä edistävien tekijöiden (kuten dyslipidemia, krooninen hyperglykemia tai tupakointi) - vaikutuksia, tulisi myös erityisesti pyrkiä korjaamaan epiteelisolujen kasvun, nesteen erittymisen ja solunulkoisen matriisin kertymisen säätelyhäiriöt, jotka ovat ominaisia ​​tälle taudille. Tähän mennessä ADPKD:lle ei ole saatavilla erityisiä hoitoja, mutta kasvuun ja kloridin erittymisreitteihin kohdistuvia lääkkeitä, kuten somatostatiinia, rapamysiiniä ja tolvaptaania, testataan nyt maailmanlaajuisesti joissakin kliinisissä tutkimuksissa.

Olemme suorittaneet joitakin vuosia sitten pilottiprospektiivisen cross-over-kontrolloidun tutkimuksen pitkävaikutteisella somatostatiinianalogilla potilailla, joilla on ADPKD ja eriasteinen munuaisten vajaatoiminta. Havaitsimme, että näillä potilailla 6 kuukauden hoito oktreotidilla oli turvallista, hyvin siedetty ja hidasti ajasta riippuvaa munuaisten kokonaistilavuuden kasvua merkitsevässä määrin lumelääkkeeseen verrattuna. Nettovaikutus munuaisten tilavuuteen johtui lääkkeen vaikutuksesta kystatilavuuteen ja parenkyymin tilavuuteen. Lisäksi uudempi post hoc -analyysi samanaikaisesta maksasairauden etenemisestä samoilla ADPKD-potilailla osoitti maksan kokonaistilavuuden merkittävän pienenemisen oktreotidihoidon aikana, mitä ei havaittu merkittävästi lumelääkkeen aikana. Lisäksi tutkimukseemme osallistuneilla hoitamattomilla ADPKD-potilailla taudin etenemisen tietokonetomografia-arviointi osoitti, että heikosti kontrastilla tehostetun parenkyymin tilavuuden suhde parenkyymin kokonaistilavuuteen korreloi voimakkaasti perus-GFR- ja GFR-muutosten kanssa havaintojakson aikana.

Lyhytaikaisessa kliinisessä tutkimuksessamme osoitettu oktreotidin hyvä turvallisuusprofiili ja munuaisten kasvun hidastuminen viittasivat satunnaistetun tutkimuksen toteuttamiskelpoisuuteen suuremmilla sarjoilla ADPKD-potilaita, joilla on normaali munuaisten toiminta tai lievä munuaisten vajaatoiminta, jotta voidaan varmistaa, onko pitkäaikaista somatostatiinihoitoa. voi lopulta tarjota tehokkaan uusiutumissuojan. Tämä tutkimus - ALADIN-tutkimus - on käynnissä, ja suunnitellut ADPKD-potilaat on otettu mukaan. Toistaiseksi ei ole raportoitu erityisiä sivuvaikutuksia. Vielä tärkeämpi, alustava välianalyysi potilailta, jotka ovat saavuttaneet yhden vuoden hoidon, vahvisti oktreotidin suotuisan vaikutuksen munuaisten kokonaistilavuuden kasvun hidastumisessa lumelääkkeeseen verrattuna.

Ensimmäisessä pilottitutkimuksessamme havaitut havainnot oktreotidin turvallisuudesta ja mahdollisesta hyödystä muutamilla vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ja rohkaisevat alustavat oktreotidin pitkäaikaisvaikutustulokset munuaisten kasvuun tekevät pitkävaikutteisen somatostatiinin tehokkuuden tutkimisen arvoiseksi. Octreotide LAR) hidastaa tai jopa pysäyttää munuaisten suurenemisen ja munuaisten toiminnan heikkenemisen ADPKD-potilailla, joilla on kohtalainen/vaikea munuaisten vajaatoiminta.