Somatostatina em pacientes com doença renal policística autossômica dominante e insuficiência renal moderada a grave (ALADIN2)

A Doença Renal Policística Autossômica Dominante (DRPAD), a doença renal cística hereditária mais comum, tem incidência de 1 em 800 nascidos vivos e representa 7-10% dos pacientes em diálise nos países desenvolvidos. Clinicamente, a DRPAD é caracterizada por manifestações renais e extra-renais. Nos rins, múltiplos cistos crescem a partir de células epiteliais tubulares distais e coletoras, produzindo aumento renal progressivo com funções renais iniciais relativamente estáveis. Posteriormente, tanto o dano tubular quanto o intersticial secundário levam à perda renal mais rápida e à doença renal terminal (ESRD) em aproximadamente metade de todos os pacientes afetados na quinta ou sexta década de vida. Mais de 50% dos pacientes apresentam cistos hepáticos derivados da proliferação de colangiócitos e secreção de fluidos. Cistos pancreáticos e intestinais, bem como risco aumentado de aneurismas aórticos, defeitos nas válvulas cardíacas e morte súbita devido à ruptura de aneurismas intracerebrais são manifestações extra-renais.

Pacientes com ADPKD, em níveis semelhantes de proteinúria e controle da pressão arterial, não parecem se beneficiar na mesma extensão da terapia com inibidores da ECA e têm declínio mais rápido na taxa de filtração glomerular (GFR) em comparação com outras doenças renais crônicas. Assim, na DRPAD, as intervenções renoprotetoras - além de alcançar a redução máxima da pressão arterial e proteinúria e limitar os efeitos de outros potenciais promotores da progressão da doença (como dislipidemia, hiperglicemia crônica ou tabagismo) - também devem ser especificamente destinadas a corrigir o desregulação do crescimento de células epiteliais, secreção de fluido e deposição de matriz extracelular que é característica desta doença. Até o momento, nenhuma terapia específica para ADPKD está disponível, mas drogas como somatostatina, rapamicina e tolvaptan direcionadas às vias de crescimento e secreção de cloreto estão sendo testadas em todo o mundo em alguns ensaios clínicos.

Realizamos há alguns anos um estudo piloto prospectivo cross-over controlado com análogo de somatostatina de longa duração em pacientes com DRPAD e diferentes graus de disfunção renal. Descobrimos que nesses pacientes, o tratamento de 6 meses com octreotida foi seguro, bem tolerado e retardou o aumento dependente do tempo no volume renal total de forma significativa em comparação com o placebo. O efeito líquido no volume renal resultou de uma ação da droga no volume do cisto e no volume do parênquima. Além disso, uma análise post-hoc mais recente da progressão concomitante da doença hepática nos mesmos pacientes com ADPKD demonstrou uma redução significativa no volume hepático total durante o tratamento com octreotida, não significativamente observada durante o placebo. Além disso, nos pacientes não tratados com DRPAD incluídos em nosso estudo, a avaliação por tomografia computadorizada da progressão da doença mostrou que a proporção do volume do parênquima levemente realçado pelo contraste sobre o volume total do parênquima fortemente correlacionada com as alterações TFG e TFG basais durante o período de observação.

O bom perfil de segurança da octreotida e a desaceleração do crescimento renal demonstrados em nosso estudo clínico de curto prazo sugeriram a viabilidade de um estudo randomizado em séries maiores de pacientes com DRPAD com função renal normal ou insuficiência renal leve para verificar se o tratamento de longo prazo com somatostatina pode eventualmente fornecer renoproteção eficaz. Este estudo - o estudo ALADIN - está em andamento e os pacientes com ADPKD planejados foram inscritos. Até agora, nenhum efeito colateral específico foi relatado. Mais importante, a análise interina preliminar dos dados dos pacientes que atingiram 1 ano de tratamento confirmou o efeito benéfico da octreotida em retardar o crescimento do volume renal total em comparação com o placebo.

As descobertas sobre a segurança e o benefício potencial da octreotida em poucos pacientes com insuficiência renal grave observadas em nosso estudo piloto inicial e os resultados preliminares encorajadores do efeito de longo prazo da octreotida no crescimento renal justificam a investigação da eficácia de uma somatostatina de ação prolongada ( Octreotide LAR) em retardar ou mesmo interromper o alargamento renal e o declínio da função renal em pacientes com DRPAD com insuficiência renal moderada/grave.