Somatostatina in pazienti con malattia renale policistica autosomica dominante e insufficienza renale da moderata a grave (ALADIN2)

La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD), la malattia renale cistica ereditaria più comune, ha un'incidenza di 1 su 800 nati vivi e rappresenta il 7-10% dei pazienti in dialisi nei paesi sviluppati. Clinicamente, l'ADPKD è caratterizzata da manifestazioni renali ed extra renali. Nei reni, cisti multiple crescono dalle cellule epiteliali tubulari distali e collettive producendo un progressivo ingrossamento renale con funzioni renali stabili relativamente iniziali. Successivamente, sia il danno tubulare che quello interstiziale secondario portano a una perdita renale più rapida e alla malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in circa la metà di tutti i pazienti affetti nella loro quinta o sesta decade di vita. Più del 50% dei pazienti presenta cisti epatiche derivate dalla proliferazione dei colangiociti e dalla secrezione di liquidi. Le cisti pancreatiche e intestinali così come l'aumento del rischio di aneurismi aortici, difetti delle valvole cardiache e morte improvvisa per rottura di aneurismi intracerebrali sono manifestazioni extra-renali.

I pazienti con ADPKD, a livelli simili di proteinuria e controllo della pressione arteriosa, non sembrano beneficiare nella stessa misura della terapia con ACE inibitori e hanno un declino più rapido della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) rispetto ad altre malattie renali croniche. Pertanto, nell'ADPKD gli interventi nefroprotettivi - oltre a raggiungere la massima riduzione della pressione arteriosa e della proteinuria e a limitare gli effetti di altri potenziali promotori della progressione della malattia (come la dislipidemia, l'iperglicemia cronica o il fumo) - dovrebbero anche mirare specificamente a correggere il disregolazione della crescita delle cellule epiteliali, della secrezione fluida e della deposizione di matrice extracellulare che è caratteristica di questa malattia. Fino ad ora non sono disponibili terapie specifiche per l'ADPKD, ma farmaci come la somatostatina, la rapamicina e il tolvaptan mirati alla crescita e ai percorsi di secrezione di cloruro vengono ora testati in tutto il mondo in alcuni studi clinici.

Abbiamo condotto alcuni anni fa uno studio pilota prospettico cross-over controllato con l'analogo della somatostatina a lunga durata d'azione in pazienti con ADPKD e diverso grado di disfunzione renale. Abbiamo scoperto che in questi pazienti il ​​trattamento di 6 mesi con octreotide era sicuro, ben tollerato e rallentava in misura significativa l'aumento tempo-dipendente del volume renale totale rispetto al placebo. L'effetto netto sul volume del rene derivava da un'azione del farmaco sul volume della cisti e sul volume del parenchima. Inoltre, un'analisi post-hoc più recente della concomitante progressione della malattia epatica negli stessi pazienti con ADPKD ha dimostrato una riduzione significativa del volume totale del fegato durante il trattamento con octreotide, non apprezzabilmente osservata durante il trattamento con placebo. Inoltre, nei pazienti con ADPKD non trattati arruolati nel nostro studio, la valutazione della progressione della malattia con tomografia computerizzata ha mostrato che il rapporto tra il volume del parenchima leggermente contrastato rispetto al volume totale del parenchima era fortemente correlato con la velocità di filtrazione glomerulare basale e le variazioni di velocità di filtrazione glomerulare durante il periodo di osservazione.

Il buon profilo di sicurezza dell'octreotide e il rallentamento della crescita renale dimostrati nel nostro studio clinico a breve termine hanno suggerito la fattibilità di uno studio randomizzato in serie più ampie di pazienti ADPKD con funzione renale normale o insufficienza renale lieve per verificare se il trattamento a lungo termine con somatostatina può infine fornire un'efficace protezione renale. Questo studio - lo studio ALADIN - è in corso e sono stati arruolati i pazienti ADPKD pianificati. Finora non sono stati segnalati particolari effetti collaterali. Ancora più importante, l'analisi intermedia preliminare dei dati dei pazienti che hanno raggiunto 1 anno di trattamento, ha confermato l'effetto benefico dell'octreotide nel rallentare la crescita del volume renale totale rispetto al placebo.

I risultati della sicurezza e del potenziale beneficio dell'octreotide in pochi pazienti con grave insufficienza renale osservati nel nostro studio pilota iniziale e gli incoraggianti risultati preliminari degli effetti a lungo termine dell'octreotide sulla crescita renale, meritano di essere indagati sull'efficacia di una somatostatina a lunga durata d'azione. Octreotide LAR) nel rallentare o addirittura arrestare l'ingrandimento renale e il declino della funzione renale nei pazienti con ADPKD con insufficienza renale moderata/grave.