Somatostatin bei Patienten mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung und mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz (ALADIN2)

Die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD), die häufigste erbliche zystische Nierenerkrankung, hat eine Inzidenz von 1 von 800 Lebendgeburten und macht 7-10 % der Dialysepatienten in Industrieländern aus. Klinisch ist ADPKD durch renale und extrarenale Manifestationen gekennzeichnet. In den Nieren wachsen multiple Zysten aus distalen und sammelnden tubulären Epithelzellen, was zu einer fortschreitenden Nierenvergrößerung mit relativ stabilen anfänglichen Nierenfunktionen führt. Danach führen sowohl tubuläre als auch sekundäre interstitielle Schäden bei etwa der Hälfte aller betroffenen Patienten im fünften oder sechsten Lebensjahrzehnt zu einem schnelleren Nierenverlust und einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD). Mehr als 50 % der Patienten weisen Leberzysten auf, die durch Cholangiozytenproliferation und Flüssigkeitssekretion entstehen. Pankreas- und Darmzysten sowie ein erhöhtes Risiko für Aortenaneurysmen, Herzklappenfehler und plötzlicher Tod durch Ruptur intrazerebraler Aneurysmen sind extrarenale Manifestationen.

Patienten mit ADPKD scheinen bei ähnlichen Ausmaßen an Proteinurie und Blutdruckkontrolle nicht im gleichen Maße von einer ACE-Hemmer-Therapie zu profitieren und weisen im Vergleich zu anderen chronischen Nierenerkrankungen einen schnelleren Rückgang der glomerulären Filtrationsrate (GFR) auf. Daher sollten renoprotektive Interventionen bei ADPKD – zusätzlich zur Erzielung einer maximalen Senkung des arteriellen Blutdrucks und der Proteinurie und zur Begrenzung der Auswirkungen anderer potenzieller Krankheitsprogressionsförderer (wie Dyslipidämie, chronische Hyperglykämie oder Rauchen) – auch speziell darauf abzielen, die zu korrigieren Dysregulation des Epithelzellwachstums, der Flüssigkeitssekretion und der extrazellulären Matrixablagerung, die für diese Krankheit charakteristisch ist. Bisher sind keine spezifischen Therapien für ADPKD verfügbar, aber Medikamente wie Somatostatin, Rapamycin und Tolvaptan, die auf Wachstums- und Chloridsekretionswege abzielen, werden jetzt weltweit in einigen klinischen Studien getestet.

Wir haben vor einigen Jahren eine prospektive kontrollierte Cross-over-Pilotstudie mit langwirksamem Somatostatin-Analogon bei Patienten mit ADPKD und Nierenfunktionsstörungen unterschiedlichen Grades durchgeführt. Wir fanden heraus, dass bei diesen Patienten eine 6-monatige Behandlung mit Octreotid sicher und gut verträglich war und die zeitabhängige Zunahme des Gesamtnierenvolumens im Vergleich zu Placebo signifikant verlangsamte. Die Nettowirkung auf das Nierenvolumen resultierte aus einer Wirkung des Arzneimittels auf das Zystenvolumen und auf das Parenchymvolumen. Darüber hinaus zeigten neuere Post-hoc-Analysen des Fortschreitens der begleitenden Lebererkrankung bei denselben ADPKD-Patienten eine signifikante Verringerung des Gesamtlebervolumens während der Behandlung mit Octreotid, die unter Placebo nicht nennenswert beobachtet wurde. Darüber hinaus zeigte die Computertomographie-Auswertung des Krankheitsverlaufs bei den unbehandelten ADPKD-Patienten, die in unsere Studie aufgenommen wurden, dass das Verhältnis des schwach kontrastverstärkten Parenchymvolumens zum Gesamtparenchymvolumen stark mit der basalen GFR und den GFR-Veränderungen während des Beobachtungszeitraums korrelierte.

Das gute Sicherheitsprofil von Octreotid und die Verlangsamung des Nierenwachstums, die in unserer kurzfristigen klinischen Studie gezeigt wurden, legten nahe, dass eine randomisierte Studie an größeren Serien von ADPKD-Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Niereninsuffizienz durchgeführt werden könnte, um zu überprüfen, ob eine Langzeitbehandlung mit Somatostatin erforderlich ist kann schließlich einen wirksamen Renoprotektion bieten. Diese Studie – die ALADIN-Studie – läuft noch und die geplanten ADPKD-Patienten wurden aufgenommen. Bisher wurden keine besonderen Nebenwirkungen berichtet. Noch wichtiger ist, dass eine vorläufige Zwischenanalyse der Daten von Patienten, die eine Behandlungsdauer von 1 Jahr erreichten, die vorteilhafte Wirkung von Octreotid bei der Verlangsamung des Wachstums des Gesamtnierenvolumens im Vergleich zu Placebo bestätigte.

Die Ergebnisse der Sicherheit und des potenziellen Nutzens von Octreotid bei einigen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, die in unserer ersten Pilotstudie beobachtet wurden, und die ermutigenden vorläufigen Ergebnisse zur Langzeitwirkung von Octreotid auf das Nierenwachstum machen es lohnenswert, die Wirksamkeit eines langwirksamen Somatostatins zu untersuchen ( Octreotid LAR) zur Verlangsamung oder sogar zum Stoppen der Nierenvergrößerung und des Nierenfunktionsabfalls bei ADPKD-Patienten mit mittelschwerer/schwerer Niereninsuffizienz.