Somatostatyna u pacjentów z autosomalnie dominującą wielotorbielowatością nerek i umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (ALADIN2)

Autosomalna dominująca policystyczna choroba nerek (ADPKD), najczęstsza dziedziczna torbielowata choroba nerek, występuje z częstością 1 na 800 żywych urodzeń i stanowi 7-10% pacjentów dializowanych w krajach rozwiniętych. Klinicznie ADPKD charakteryzuje się objawami nerkowymi i pozanerkowymi. W nerkach liczne torbiele wyrastają z dystalnych i zbiorczych komórek nabłonka kanalików, powodując postępujące powiększenie nerek ze względnie stabilną początkową funkcją nerek. Następnie zarówno kanalikowe, jak i wtórne uszkodzenie śródmiąższowe prowadzą do szybszej utraty nerek i schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) u około połowy wszystkich pacjentów dotkniętych chorobą w piątej lub szóstej dekadzie życia. Ponad 50% pacjentów wykazuje torbiele wątrobowe wynikające z proliferacji cholangiocytów i wydzielania płynów. Torbiele trzustkowe i jelitowe oraz zwiększone ryzyko wystąpienia tętniaków aorty, wad zastawkowych i nagłej śmierci z powodu pęknięcia tętniaka śródmózgowego są objawami pozanerkowymi.

Wydaje się, że pacjenci z ADPKD, u których poziom białkomoczu i kontrola ciśnienia krwi są podobne, nie odnoszą takich samych korzyści z leczenia inhibitorami ACE i mają szybszy spadek współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) w porównaniu z innymi przewlekłymi chorobami nerek. Zatem w przypadku ADPKD interwencje nerkoprotekcyjne – oprócz uzyskania maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego i białkomoczu oraz ograniczenia działania innych potencjalnych promotorów progresji choroby (takich jak dyslipidemia, przewlekła hiperglikemia czy palenie tytoniu) – powinny być ukierunkowane także na korygowanie charakterystyczne dla tej choroby rozregulowanie wzrostu komórek nabłonka, wydzielania płynów i odkładania się macierzy pozakomórkowej. Do tej pory nie są dostępne żadne specyficzne terapie dla ADPKD, ale leki takie jak somatostatyna, rapamycyna i tolwaptan ukierunkowane na szlaki wzrostu i wydzielania chlorków są obecnie testowane na całym świecie w niektórych badaniach klinicznych.

Kilka lat temu przeprowadziliśmy pilotażowe, prospektywne, kontrolowane badanie krzyżowe z długo działającym analogiem somatostatyny u pacjentów z ADPKD i różnym stopniem dysfunkcji nerek. Stwierdziliśmy, że u tych pacjentów 6-miesięczne leczenie oktreotydem było bezpieczne, dobrze tolerowane i spowalniało zależny od czasu wzrost całkowitej objętości nerek w znacznym stopniu w porównaniu z placebo. Efekt netto w objętości nerek wynikał z działania leku na objętość torbieli i na objętość miąższu. Co więcej, nowsza analiza post-hoc progresji współistniejącej choroby wątroby u tych samych pacjentów z ADPKD wykazała istotne zmniejszenie całkowitej objętości wątroby podczas leczenia oktreotydem, niezauważalne w przypadku placebo. Ponadto u nieleczonych pacjentów z ADPKD włączonych do naszego badania tomografia komputerowa oceny progresji choroby wykazała, że ​​stosunek objętości miąższu słabo wzmocnionego kontrastem do całkowitej objętości miąższu silnie korelował z podstawowymi zmianami GFR i GFR w okresie obserwacji.

Dobry profil bezpieczeństwa oktreotydu i spowolnienie wzrostu nerek wykazane w naszym krótkoterminowym badaniu klinicznym sugerowały wykonalność randomizowanego badania w większej grupie pacjentów z ADPKD z prawidłową czynnością nerek lub łagodną niewydolnością nerek w celu sprawdzenia, czy długotrwałe leczenie somatostatyną może ostatecznie zapewnić skuteczną renoprotekcję. To badanie — badanie ALADIN — jest w toku, a planowani pacjenci z ADPKD zostali włączeni. Jak dotąd nie zgłoszono żadnych szczególnych skutków ubocznych. Co ważniejsze, wstępna analiza okresowa danych uzyskanych od pacjentów, którzy ukończyli 1 rok leczenia, potwierdziła korzystny wpływ oktreotydu na spowolnienie wzrostu całkowitej objętości nerek w porównaniu z placebo.

Odkrycia dotyczące bezpieczeństwa i potencjalnych korzyści stosowania oktreotydu u kilku pacjentów z ciężką niewydolnością nerek zaobserwowane w naszym wstępnym badaniu pilotażowym oraz zachęcające wstępne wyniki długoterminowego wpływu oktreotydu na wzrost nerek sprawiają, że warto zbadać skuteczność długo działającej somatostatyny ( Octreotyd LAR) w spowalnianiu lub nawet zatrzymywaniu powiększenia nerek i pogorszenia czynności nerek u pacjentów z ADPKD z umiarkowaną/ciężką niewydolnością nerek.