Somatostatin hos pasienter med autosomal dominant polycystisk nyresykdom og moderat til alvorlig nyresvikt (ALADIN2)

Autosomal dominant polycystisk nyresykdom (ADPKD), den vanligste arvelige cystiske nyresykdommen, har en forekomst på 1 av 800 levendefødte fødte og utgjør 7-10 % av dialysepasienter i utviklede land. Klinisk er ADPKD preget av nyre- og ekstranyremanifestasjoner. I nyrene vokser flere cyster fra distale og samlende tubulære epitelceller som produserer progressiv nyreforstørrelse med relativt initial stabil nyrefunksjon. Deretter fører både tubulær og sekundær interstitiell skade til raskere nyretap og sluttstadium nyresykdom (ESRD) hos omtrent halvparten av alle pasienter som rammes i sitt femte eller sjette tiår av livet. Mer enn 50 % av pasientene viser hepatiske cyster avledet fra kolangiocyttproliferasjon og væskesekresjon. Bukspyttkjertel- og tarmcyster samt økt risiko for aortaaneurismer, hjerteklaffdefekter og plutselig død på grunn av ruptur av intracerebrale aneurismer er ekstrarenale manifestasjoner.

Pasienter med ADPKD, med lignende nivåer av proteinuri og blodtrykkskontroll, ser ikke ut til å ha like stor nytte av ACE-hemmerbehandling og har raskere reduksjon i glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) sammenlignet med andre kroniske nyresykdommer. Ved ADPKD bør således renobeskyttende intervensjoner – i tillegg til å oppnå maksimal reduksjon av arterielt blodtrykk og proteinuri, og begrense effekten av andre potensielle sykdomsprogresjonsfremmere (som dyslipidemi, kronisk hyperglykemi eller røyking) – også være spesifikt rettet mot å korrigere dysregulering av epitelcellevekst, væskesekresjon og ekstracellulær matriseavsetning som er karakteristisk for denne sykdommen. Til nå er ingen spesifikke terapier for ADPKD tilgjengelig, men medisiner som somatostatin, rapamycin og tolvaptan rettet mot vekst- og kloridsekresjonsveier blir nå testet over hele verden i noen kliniske studier.

Vi har for noen år siden utført en pilotprospektiv cross-over kontrollert studie med langtidsvirkende somatostatinanalog hos pasienter med ADPKD og ulik grad av nyresvikt. Vi fant at hos disse pasientene var 6 måneders behandling med oktreotid trygg, godt tolerert og bremset den tidsavhengige økningen i totalt nyrevolum i betydelig grad sammenlignet med placebo. Nettoeffekten i nyrevolum var resultatet av en virkning av stoffet på cystevolum og på parenkymvolum. Nyere post-hoc-analyse av den samtidige leversykdomsprogresjonen hos de samme ADPKD-pasientene viste dessuten en signifikant reduksjon i det totale levervolumet under oktreotidbehandling, ikke nevneverdig observert under placebo. Dessuten, hos de ubehandlede ADPKD-pasientene som ble registrert i vår studie, viste computertomografi-evaluering av sykdomsprogresjon at forholdet mellom svakt kontrastforsterket parenkymvolum over totalt parenkymvolum var sterkt korrelert med basale GFR- og GFR-endringer i observasjonsperioden.

Den gode sikkerhetsprofilen til oktreotid og reduksjonen av nyreveksten vist i vår korttids kliniske studie antydet muligheten for en randomisert studie i større serier av ADPKD-pasienter med normal nyrefunksjon eller mild nyresvikt for å verifisere om langtidsbehandling med somatostatin. kan til slutt gi effektiv renobeskyttelse. Denne studien - ALADIN-studien - pågår og de planlagte ADPKD-pasientene er registrert. Så langt er det ikke rapportert om spesielle bivirkninger. Enda viktigere, foreløpig interimanalyse av data fra pasienter som nådde 1 års behandling, bekreftet den gunstige effekten av oktreotid for å bremse veksten av totalt nyrevolum sammenlignet med placebo.

Funnene av sikkerhet og potensiell fordel av oktreotid hos få pasienter med alvorlig nyresvikt observert i vår første pilotstudie og de oppmuntrende foreløpige langtidseffektresultatene av oktreotid på nyrevekst, gjør det verdt å undersøke effekten av et langtidsvirkende somatostatin ( Oktreotid LAR) for å bremse eller til og med stoppe nyreforstørrelsen og nedsatt nyrefunksjon hos ADPKD-pasienter med moderat/alvorlig nyresvikt.