Somatostatin hos patienter med autosomal dominant polycystisk njursjukdom och måttlig till svår njurinsufficiens (ALADIN2)

Autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD), den vanligaste ärftliga cystiska njursjukdomen, har en incidens på 1 av 800 levande födslar och står för 7-10 % av patienterna i dialys i utvecklade länder. Kliniskt kännetecknas ADPKD av njur- och extranjurmanifestationer. I njurarna växer multipla cystor från distala och samlande tubulära epitelceller som producerar progressiv njurförstoring med relativt initialt stabil njurfunktion. Därefter leder både tubulär och sekundär interstitiell skada till snabbare njurförlust och njursjukdom i slutstadiet (ESRD) hos ungefär hälften av alla patienter som drabbats under sitt femte eller sjätte decennium av livet. Mer än 50 % av patienterna uppvisar levercystor som härrör från kolangiocytproliferation och vätskesekretion. Bukspottkörtel- och tarmcystor samt ökad risk för aortaaneurysm, hjärtklaffsdefekter och plötslig död på grund av ruptur av intracerebrala aneurysmer är extrarenala manifestationer.

Patienter med ADPKD, vid liknande nivåer av proteinuri och blodtryckskontroll, verkar inte ha lika stor nytta av behandling med ACE-hämmare och har snabbare nedgång i glomerulär filtrationshastighet (GFR) jämfört med andra kroniska njursjukdomar. Således bör renoskyddande interventioner vid ADPKD - förutom att uppnå maximal sänkning av arteriellt blodtryck och proteinuri, och begränsa effekterna av andra potentiella sjukdomsprogressionspromotorer (såsom dyslipidemi, kronisk hyperglykemi eller rökning) - också specifikt syfta till att korrigera dysreglering av epitelcelltillväxt, vätskesekretion och extracellulär matrisavsättning som är karakteristisk för denna sjukdom. Hittills finns inga specifika behandlingar för ADPKD tillgängliga, men läkemedel som somatostatin, rapamycin och tolvaptan som riktar in sig på tillväxt- och kloridutsöndringsvägar testas nu över hela världen i vissa kliniska prövningar.

Vi har för några år sedan utfört en pilotprospektiv cross-over-kontrollerad studie med långverkande somatostatinanalog på patienter med ADPKD och olika grad av njurdysfunktion. Vi fann att hos dessa patienter var 6 månaders behandling med oktreotid säker, tolererades väl och bromsade den tidsberoende ökningen av total njurvolym i signifikant utsträckning jämfört med placebo. Nettoeffekten i njurvolymen härrörde från en verkan av läkemedlet på cystavolymen och på parenkymvolymen. Dessutom visade nyare post-hoc-analys av den samtidiga leversjukdomsprogressionen hos samma ADPKD-patienter en signifikant minskning av den totala levervolymen under oktreotidbehandling, som inte observerats nämnvärt under placebo. Dessutom, hos de obehandlade ADPKD-patienterna som var inskrivna i vår studie, visade datortomografiutvärdering av sjukdomsprogression att förhållandet mellan svagt kontrastförstärkt parenkymvolym över total parenkymvolym starkt korrelerade med basala GFR- och GFR-förändringar under observationsperioden.

Den goda säkerhetsprofilen för oktreotid och avmattningen av njurtillväxten som visades i vår korttids kliniska studie antydde genomförbarheten av en randomiserad studie på större serier av ADPKD-patienter med normal njurfunktion eller mild njurinsufficiens för att verifiera om långtidsbehandling med somatostatin kan så småningom ge effektivt renoskydd. Denna studie - ALADIN-studien - pågår och de planerade ADPKD-patienterna har registrerats. Hittills har inga särskilda biverkningar rapporterats. Viktigare, preliminär interimsanalys av data från patienter som nådde 1 års behandling, bekräftade den gynnsamma effekten av oktreotid för att bromsa tillväxten av total njurvolym jämfört med placebo.

Fynden av säkerheten och potentiella fördelarna med oktreotid hos ett fåtal patienter med allvarlig njurinsufficiens som observerades i vår första pilotstudie och de uppmuntrande preliminära långtidseffektresultaten av oktreotid på njurtillväxt, gör det värt att undersöka effekten av ett långtidsverkande somatostatin ( Oktreotid LAR) för att bromsa eller till och med stoppa njurförstoringen och njurfunktionens försämring hos ADPKD-patienter med måttlig/svår njursvikt.