Somatostatine bij patiënten met autosomaal dominante polycysteuze nierziekte en matige tot ernstige nierinsufficiëntie (ALADIN2)

Autosomaal dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD), de meest voorkomende erfelijke cystische nierziekte, heeft een incidentie van 1 op de 800 levendgeborenen en vertegenwoordigt 7-10% van de dialysepatiënten in ontwikkelde landen. Klinisch wordt ADPKD gekenmerkt door nier- en extrarenale manifestaties. In de nieren groeien meerdere cysten uit distale en verzamelende tubulaire epitheelcellen die een progressieve niervergroting produceren met relatief aanvankelijk stabiele nierfuncties. Daarna leiden zowel tubulaire als secundaire interstitiële schade tot sneller nierverlies en terminale nierziekte (ESRD) bij ongeveer de helft van alle getroffen patiënten in hun vijfde of zesde levensdecennium. Meer dan 50% van de patiënten vertoont levercysten die het gevolg zijn van proliferatie van cholangiocyten en vochtafscheiding. Pancreas- en darmcysten evenals een verhoogd risico op aorta-aneurysma's, hartklepdefecten en plotseling overlijden als gevolg van ruptuur van intracerebrale aneurysma's zijn extrarenale manifestaties.

Patiënten met ADPKD, met vergelijkbare niveaus van proteïnurie en bloeddrukregulatie, lijken niet in dezelfde mate baat te hebben bij therapie met ACE-remmers en hebben een snellere afname van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) in vergelijking met andere chronische nieraandoeningen. Bij ADPKD moeten renoprotectieve interventies - naast het bereiken van maximale verlaging van de arteriële bloeddruk en proteïnurie en het beperken van de effecten van andere potentiële ziekteprogressiebevorderaars (zoals dyslipidemie, chronische hyperglycemie of roken) - ook specifiek gericht zijn op het corrigeren van de ontregeling van epitheelcelgroei, vochtafscheiding en extracellulaire matrixafzetting die kenmerkend is voor deze ziekte. Tot nu toe zijn er geen specifieke therapieën voor ADPKD beschikbaar, maar geneesmiddelen zoals somatostatine, rapamycine en tolvaptan die zich richten op groei- en chloridesecretieroutes worden nu wereldwijd getest in sommige klinische onderzoeken.

We hebben enkele jaren geleden een pilot prospectieve cross-over gecontroleerde studie uitgevoerd met langwerkende somatostatine analoog bij patiënten met ADPKD en een verschillende mate van nierdisfunctie. We ontdekten dat bij deze patiënten een behandeling van 6 maanden met octreotide veilig was, goed werd verdragen en de tijdsafhankelijke toename van het totale niervolume aanzienlijk vertraagde in vergelijking met placebo. Het netto-effect op het niervolume was het gevolg van een werking van het geneesmiddel op het cystevolume en op het parenchymvolume. Bovendien toonde recentere post-hocanalyse van de gelijktijdige progressie van de leverziekte bij dezelfde ADPKD-patiënten een significante vermindering van het totale levervolume tijdens de behandeling met octreotide, wat niet merkbaar werd waargenomen tijdens placebo. Bovendien toonde computertomografie-evaluatie van ziekteprogressie bij de onbehandelde ADPKD-patiënten die deelnamen aan onze studie aan dat de verhouding van zwak contrastversterkt parenchymvolume ten opzichte van het totale parenchymvolume sterk correleerde met basale GFR en GFR-veranderingen tijdens de observatieperiode.

Het goede veiligheidsprofiel van octreotide en de vertraging van de niergroei, zoals aangetoond in ons kortdurende klinische onderzoek, suggereerden de haalbaarheid van een gerandomiseerde studie bij grotere series ADPKD-patiënten met een normale nierfunctie of milde nierinsufficiëntie om na te gaan of langdurige somatostatinebehandeling kan uiteindelijk effectieve renoprotectie bieden. Deze studie - de ALADIN-studie - is aan de gang en de geplande ADPKD-patiënten zijn ingeschreven. Tot nu toe zijn er geen bijzondere bijwerkingen gemeld. Belangrijker was dat voorlopige tussentijdse analyse van gegevens van patiënten die een behandeling van 1 jaar bereikten, het gunstige effect bevestigde van octreotide bij het vertragen van de groei van het totale niervolume in vergelijking met placebo.

De bevindingen van de veiligheid en het potentiële voordeel van octreotide bij enkele patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die werden waargenomen in onze eerste pilotstudie en de bemoedigende voorlopige langetermijneffectresultaten van octreotide op de niergroei, maken het de moeite waard om de werkzaamheid van een langwerkende somatostatine te onderzoeken ( Octreotide LAR) bij het vertragen of zelfs stoppen van de niervergroting en de achteruitgang van de nierfunctie bij ADPKD-patiënten met matig/ernstig nierfalen.