Somatostatin u pacientů s autozomálně dominantním polycystickým onemocněním ledvin a středně těžkou až těžkou renální insuficiencí (ALADIN2)

Autosomální dominantní polycystická choroba ledvin (ADPKD), nejčastější dědičné cystické onemocnění ledvin, má incidenci 1 z 800 živě narozených dětí a představuje 7–10 % dialyzovaných pacientů ve vyspělých zemích. Klinicky je ADPKD charakterizována renálními a extrarenálními projevy. V ledvinách vyrůstají četné cysty z distálních a shromažďujících se tubulárních epiteliálních buněk, což vede k progresivnímu zvětšení ledvin s relativně počátečními stabilními renálními funkcemi. Poté vede jak tubulární, tak sekundární intersticiální poškození k rychlejší ztrátě ledvin a konečnému stadiu renálního onemocnění (ESRD) přibližně u poloviny všech pacientů postižených v páté nebo šesté dekádě života. Více než 50 % pacientů vykazuje jaterní cysty odvozené z proliferace cholangiocytů a sekrece tekutin. Pankreatické a střevní cysty, stejně jako zvýšené riziko aneuryzmat aorty, srdečních chlopňových vad a náhlé smrti v důsledku ruptury intracerebrálních aneuryzmat jsou mimorenálními projevy.

Zdá se, že pacienti s ADPKD s podobnými hladinami proteinurie a kontroly krevního tlaku nemají prospěch ze stejného rozsahu léčby inhibitory ACE a mají rychlejší pokles glomerulární filtrace (GFR) ve srovnání s jinými chronickými onemocněními ledvin. V ADPKD by tedy renoprotektivní intervence – kromě dosažení maximálního snížení arteriálního krevního tlaku a proteinurie a omezení účinků dalších potenciálních promotorů progrese onemocnění (jako je dyslipidémie, chronická hyperglykémie nebo kouření) – by měly být také specificky zaměřeny na nápravu dysregulace růstu epiteliálních buněk, sekrece tekutin a ukládání extracelulární matrix, které je pro toto onemocnění charakteristické. Doposud nejsou k dispozici žádné specifické terapie pro ADPKD, ale léky jako somatostatin, rapamycin a tolvaptan zaměřené na růstové a chloridové sekreční dráhy jsou nyní celosvětově testovány v některých klinických studiích.

Před několika lety jsme provedli pilotní prospektivní zkříženou kontrolovanou studii s dlouhodobě působícím analogem somatostatinu u pacientů s ADPKD a různým stupněm renální dysfunkce. Zjistili jsme, že u těchto pacientů byla 6měsíční léčba oktreotidem bezpečná, dobře tolerovaná a ve srovnání s placebem významně zpomalila časově závislý nárůst celkového objemu ledvin. Čistý účinek na objem ledvin byl výsledkem působení léku na objem cysty a objem parenchymu. Navíc novější post-hoc analýza souběžné progrese onemocnění jater u stejných pacientů s ADPKD prokázala významné snížení celkového objemu jater během léčby oktreotidem, které nebylo znatelně pozorováno během placeba. Navíc u neléčených pacientů s ADPKD zařazených do naší studie hodnocení progrese onemocnění počítačovou tomografií ukázalo, že poměr slabě kontrastního objemu parenchymu k celkovému objemu parenchymu silně koreloval s bazálními změnami GFR a GFR během sledovaného období.

Dobrý bezpečnostní profil oktreotidu a zpomalení růstu ledvin prokázané v naší krátkodobé klinické studii naznačovaly proveditelnost randomizované studie na větších sériích pacientů s ADPKD s normální funkcí ledvin nebo mírnou renální insuficiencí, aby se ověřilo, zda dlouhodobá léčba somatostatinem může nakonec poskytnout účinnou renoprotekci. Tato studie – studie ALADIN – probíhá a byli zařazeni plánovaní pacienti s ADPKD. Dosud nebyly hlášeny žádné zvláštní vedlejší účinky. Důležitější je, že předběžná prozatímní analýza dat od pacientů, kteří dosáhli 1 roku léčby, potvrdila příznivý účinek oktreotidu na zpomalení růstu celkového objemu ledvin ve srovnání s placebem.

Zjištění bezpečnosti a potenciálního přínosu oktreotidu u několika pacientů s těžkou renální insuficiencí pozorovaná v naší počáteční pilotní studii a povzbudivé předběžné výsledky dlouhodobého účinku oktreotidu na růst ledvin stojí za zkoumání účinnosti dlouhodobě působícího somatostatinu ( Octreotid LAR) při zpomalení nebo dokonce zastavení zvětšení ledvin a poklesu funkce ledvin u pacientů s ADPKD se středně těžkým/těžkým selháním ledvin.