Somatostatin hos patienter med autosomal dominant polycystisk nyresygdom og moderat til svær nyreinsufficiens (ALADIN2)

Autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKD), den mest almindelige arvelige cystiske nyresygdom, har en forekomst på 1 ud af 800 levendefødte børn og tegner sig for 7-10 % af dialysepatienter i udviklede lande. Klinisk er ADPKD karakteriseret ved nyre- og ekstranyremanifestationer. I nyrerne vokser multiple cyster fra distale og samlende tubulære epitelceller, hvilket producerer progressiv nyreforstørrelse med relativt initialt stabile nyrefunktioner. Derefter fører både tubulær og sekundær interstitiel skade til hurtigere nyretab og nyresygdom i slutstadiet (ESRD) hos cirka halvdelen af ​​alle patienter, der er ramt i deres femte eller sjette årti af livet. Mere end 50 % af patienterne udviser levercyster afledt af cholangiocytproliferation og væskesekretion. Bugspytkirtel- og tarmcyster samt øget risiko for aortaaneurismer, hjerteklapdefekter og pludselig død som følge af ruptur af intracerebrale aneurismer er ekstrarenale manifestationer.

Patienter med ADPKD, ved lignende niveauer af proteinuri og blodtrykskontrol, ser ikke ud til at have det samme udbytte af ACE-hæmmerbehandling og har hurtigere fald i glomerulær filtrationshastighed (GFR) sammenlignet med andre kroniske nyresygdomme. Ved ADPKD bør renobeskyttende indgreb - udover at opnå maksimal reduktion af arterielt blodtryk og proteinuri og begrænse virkningerne af andre potentielle sygdomsprogressionsfremmere (såsom dyslipidæmi, kronisk hyperglykæmi eller rygning) - også være specifikt rettet mod at korrigere dysregulering af epitelcellevækst, væskesekretion og ekstracellulær matrixaflejring, der er karakteristisk for denne sygdom. Indtil nu er der ingen specifikke behandlinger for ADPKD tilgængelige, men lægemidler som somatostatin, rapamycin og tolvaptan, der er målrettet mod vækst- og kloridsekretionsveje, testes nu over hele verden i nogle kliniske forsøg.

Vi har for nogle år siden udført en pilotprospektiv cross-over kontrolleret undersøgelse med langtidsvirkende somatostatinanalog hos patienter med ADPKD og forskellig grad af nyreinsufficiens. Vi fandt, at hos disse patienter var 6 måneders behandling med octreotid sikker, veltolereret og bremsede den tidsafhængige stigning i total nyrevolumen i et signifikant omfang sammenlignet med placebo. Nettoeffekten i nyrevolumen skyldtes en virkning af lægemidlet på cystevolumen og på parenkymvolumen. Desuden viste nyere post-hoc-analyse af den samtidige leversygdomsprogression hos de samme ADPKD-patienter en signifikant reduktion i det totale levervolumen under octreotidbehandling, som ikke observeres nævneværdigt under placebo. I de ubehandlede ADPKD-patienter, der var indskrevet i vores undersøgelse, viste computertomografi-evaluering af sygdomsprogression, at forholdet mellem svagt kontrastforstærket parenkymvolumen over det totale parenkymvolumen var stærkt korreleret med basale GFR- og GFR-ændringer i observationsperioden.

Den gode sikkerhedsprofil for octreotid og opbremsningen af ​​nyrevæksten påvist i vores kortsigtede kliniske undersøgelse antydede muligheden af ​​et randomiseret forsøg i større serier af ADPKD-patienter med normal nyrefunktion eller let nyreinsufficiens for at verificere, om langtidsbehandling med somatostatin kan i sidste ende give effektiv renobeskyttelse. Dette forsøg - ALADIN-studiet - er i gang, og de planlagte ADPKD-patienter er blevet indskrevet. Indtil videre er der ikke rapporteret om særlige bivirkninger. Endnu vigtigere, foreløbig interim analyse af data fra patienter, som nåede 1 års behandling, bekræftede den gavnlige virkning af octreotid til at bremse væksten af ​​det samlede nyrevolumen sammenlignet med placebo.

Resultaterne af sikkerheden og den potentielle fordel ved octreotid hos få patienter med alvorlig nyreinsufficiens observeret i vores indledende pilotundersøgelse og de opmuntrende foreløbige langtidseffektresultater af octreotid på nyrernes vækst gør det værd at undersøge effektiviteten af ​​et langtidsvirkende somatostatin ( Octreotid LAR) til at bremse eller endda standse nyreforstørrelsen og nedsat nyrefunktion hos ADPKD-patienter med moderat/svær nyresvigt.