Stratégie de traitement de la schizophrénie réfractaire : interaction médicamenteuse entre la clozapine et la fluvoxamine

Contexte La schizophrénie est l'une des maladies mentales les plus graves. La prévalence de la schizophrénie a été diversement rapportée comme allant de 1 à 1,5 pour cent. Plus de 50 % des patients peuvent être décrits comme ayant un mauvais pronostic, avec des hospitalisations répétées, des exacerbations des symptômes, des épisodes de troubles majeurs de l'humeur et des tentatives de suicide. La schizophrénie est coûteuse en soins médicaux, en traitement et en réadaptation, et en productivité réduite ou perdue. Par conséquent, le développement d'un traitement efficace pour les patients schizophrènes est un enjeu important.

Les médicaments antipsychotiques classiques sont les antagonistes des récepteurs de la dopamine, qui sont efficaces dans le traitement de la schizophrénie, en particulier des symptômes positifs. Même avec un traitement aux antipsychotiques typiques, environ 50 % des patients schizophrènes mènent une vie gravement affaiblie. Deuxièmement, les médicaments antipsychotiques classiques sont associés à des effets indésirables gênants et graves. La clozapine a été pratiquement le seul choix psychopharmacologique chez les patients atteints de schizophrénie qui soit n'ont pas répondu aux neuroleptiques typiques, soit ont présenté des effets secondaires extrapyramidaux graves et, par conséquent, n'ont pas toléré ce médicament. Il existe des patients qui ne répondent pas à la clozapine, et la nécessité de traiter ces patients gravement malades oblige fréquemment les cliniciens à adopter des innovations thérapeutiques qui manquent de base empirique solide. Une stratégie consiste à combiner divers autres traitements somatiques avec la clozapine.

Récemment, les chercheurs ont mené un essai ouvert préliminaire pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de la co-administration de fluvoxamine avec la clozapine chez des patients schizophrènes réfractaires. Les taux plasmatiques moyens de clozapine obtenus avec la clozapine 100 mg/jour plus la fluvoxamine 50 mg/jour sont proches de ceux produits par 300 mg/jour de clozapine en monothérapie dans l'une de nos études précédentes. Le traitement combiné est bien toléré et une amélioration clinique est observée chez nos patients. Et la fluvoxamine concomitante pourrait atténuer la prise de poids et les perturbations métaboliques induites par la clozapine. Cependant, les effets de la fluvoxamine sur l'innocuité et l'efficacité thérapeutique de la clozapine doivent être clarifiés davantage dans une étude en double aveugle.

Méthodes Cette étude est une proposition de trois ans. Soixante patients hospitalisés schizophrènes résistants au traitement participeront à ce projet. Les sujets seront randomisés dans l'un des deux groupes parallèles : monothérapie par clozapine et traitement par clozapine plus fluvoxamine. Le traitement actif en double aveugle consistera en deux périodes.

Les mesures de l'efficacité clinique seront l'échelle de syndrome positif et négatif, l'impression globale clinique et l'échelle d'observation des infirmières pour l'évaluation des patients hospitalisés. Les mesures des effets secondaires seront l'échelle d'évaluation des symptômes extrapyramidaux et l'échelle d'évaluation des effets secondaires de l'UKU. Des échantillons de sérum à jeun sont prélevés pour déterminer le profil lipidique (cholestérol total, triglycérides, HDL et LDL), le taux de glucose et le taux d'insuline. Les taux plasmatiques de clozapine, de norclozapine et de N-oxyde de clozapine seront déterminés par chromatographie liquide à haute performance avec détection ultraviolette.

Les résultats suivants sont attendus :

1. Chez les patients schizophrènes résistants au traitement, l'effet antipsychotique global du traitement par clozapine plus fluvoxamine est supérieur à la monothérapie par clozapine.
2. Le traitement par clozapine plus fluvoxamine a moins d'effets indésirables que la monothérapie par clozapine.
3. L'effet du traitement par clozapine plus fluvoxamine sur le poids corporel et les troubles métaboliques est supérieur à celui de la clozapine en monothérapie.
4. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la clozapine et de ses métabolites expliquent une partie de la variance des effets cliniques.