Behandlingsstrategi för refraktär schizofreni: läkemedelsinteraktion mellan klozapin och fluvoxamin

Bakgrund Schizofreni är en av de allvarligaste psykiska sjukdomarna. Prevalensen av schizofreni har rapporterats variera från 1 till 1,5 procent. Mer än 50 % av patienterna kan beskrivas ha ett dåligt resultat, med upprepade sjukhusinläggningar, förvärrade symtom, episoder av allvarliga humörstörningar och självmordsförsök. Schizofreni är kostsamt inom medicinsk vård, behandling och rehabilitering och minskad eller förlorad produktivitet. Därför är utvecklingen av effektiv behandling för schizofrena patienter en viktig fråga.

De klassiska antipsykotiska läkemedlen är dopaminreceptorantagonisterna, som är effektiva vid behandling av schizofreni, särskilt av de positiva symtomen. Även med behandling av typiska antipsykotika, lever cirka 50 % av schizofrena patienter allvarligt försvagade liv. För det andra är de klassiska antipsykotiska läkemedlen förknippade med irriterande och allvarliga biverkningar. Klozapin har varit praktiskt taget det enda psykofarmakologiska valet hos patienter med schizofreni som antingen inte svarat på typiska neuroleptika eller upplevt allvarliga extrapyramidala biverkningar och följaktligen inte tolererat denna medicin. Det finns patienter som inte svarar på klozapin, och behovet av att behandla dessa svårt sjuka patienter tvingar ofta läkare att anta terapeutiska innovationer som saknar en sund empirisk grund. En strategi är kombinationen av olika andra somatiska behandlingar med klozapin.

Nyligen genomförde utredarna en preliminär öppen studie för att utvärdera säkerheten och effekten av samtidig administrering av fluvoxamin med klozapin hos refraktära schizofrena patienter. De genomsnittliga plasmanivåerna av klozapin som erhålls med klozapin 100 mg/dag plus fluvoxamin 50 mg/dag är nära den som produceras av 300 mg/dag klozapin monoterapi i en av våra tidigare studier. Den kombinerade behandlingen tolereras väl och klinisk förbättring observeras hos våra patienter. Och den samtidiga fluvoxaminen kan dämpa den klozapininducerade viktökningen och metabola störningen. Effekterna av fluvoxamin på klozapins säkerhet och terapeutiska effekt behöver dock klargöras ytterligare i dubbelblind studie.

Metoder Denna studie är ett treårigt förslag. Sextio behandlingsresistenta schizofrena slutenvårdspatienter kommer att delta i detta projekt. Försökspersonerna kommer att randomiseras till en av två parallella grupper: monoterapi med klozapin och behandling med klozapin plus fluvoxamin. Den dubbelblinda aktiva behandlingen kommer att bestå av två perioder.

Måtten på klinisk effekt kommer att vara skalan för positiva och negativa syndrom, kliniskt globalt intryck och skala för sjuksköterskors observation för slutenvård. Måtten på biverkningar kommer att vara Extrapyramidal Symptom Rating Scale och UKU Side Effect Rating Scale. Fastande serumprover samlas in för att bestämma lipidprofilen (totalkolesterol, triglycerider, HDL och LDL), glukosnivå och insulinnivå. Plasmanivåer av klozapin, norklozapin och klozapin N-oxid kommer att bestämmas genom högpresterande vätskekromatografi med ultraviolett detektion.

Följande resultat förväntas:

1. Hos behandlingsresistenta schizofrena patienter är den globala antipsykotiska effekten av klozapin plus fluvoxaminbehandling överlägsen monoterapi med klozapin.
2. Behandling med klozapin plus fluvoxamin har mindre biverkningar än monoterapi med klozapin.
3. Effekten av behandling med klozapin plus fluvoxamin på kroppsvikt och metabola störningar är överlägsen monoterapi med klozapin.
4. Steady-state plasmanivåer av klozapin och dess metaboliter står för en del av variationen av kliniska effekter.