Behandlungsstrategie für refraktäre Schizophrenie: Arzneimittelwechselwirkung zwischen Clozapin und Fluvoxamin

Hintergrund Schizophrenie ist eine der schwersten psychischen Erkrankungen. Die Prävalenz von Schizophrenie wurde verschiedentlich mit 1 bis 1,5 Prozent angegeben. Mehr als 50 % der Patienten haben ein schlechtes Outcome mit wiederholten Krankenhauseinweisungen, Verschlimmerung der Symptome, Episoden schwerer Stimmungsstörungen und Suizidversuchen. Schizophrenie ist kostspielig in der medizinischen Versorgung, Behandlung und Rehabilitation und reduziert oder verliert die Produktivität. Daher ist die Entwicklung einer wirksamen Behandlung für schizophrene Patienten ein wichtiges Thema.

Die klassischen Antipsychotika sind die Dopaminrezeptorantagonisten, die bei der Behandlung der Schizophrenie, insbesondere der positiven Symptome, wirksam sind. Selbst bei Behandlung mit typischen Antipsychotika führen etwa 50 % der schizophrenen Patienten ein stark geschwächtes Leben. Zweitens sind die klassischen Antipsychotika mit lästigen und schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden. Clozapin war praktisch die einzige psychopharmakologische Wahl bei Patienten mit Schizophrenie, die entweder nicht auf typische Neuroleptika ansprachen oder schwere extrapyramidale Nebenwirkungen erlitten und dieses Medikament folglich nicht vertragen haben. Es gibt Patienten, die nicht auf Clozapin ansprechen, und die Notwendigkeit, diese schwerkranken Patienten zu behandeln, zwingt Kliniker häufig dazu, therapeutische Innovationen zu übernehmen, denen eine solide empirische Grundlage fehlt. Eine Strategie ist die Kombination verschiedener anderer somatischer Behandlungen mit Clozapin.

Kürzlich führten die Forscher eine vorläufige offene Studie durch, um die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Verabreichung von Fluvoxamin und Clozapin bei Patienten mit refraktärer Schizophrenie zu bewerten. Die mittleren Clozapin-Plasmaspiegel, die durch Clozapin 100 mg/Tag plus Fluvoxamin 50 mg/Tag erreicht wurden, liegen nahe bei denen, die in einer unserer früheren Studien durch eine Clozapin-Monotherapie mit 300 mg/Tag erreicht wurden. Die kombinierte Behandlung wird gut vertragen, und bei unseren Patienten wird eine klinische Besserung beobachtet. Und das begleitende Fluvoxamin könnte die Clozapin-induzierte Gewichtszunahme und Stoffwechselstörung abschwächen. Die Auswirkungen von Fluvoxamin auf die Sicherheit und therapeutische Wirksamkeit von Clozapin müssen jedoch in einer Doppelblindstudie weiter geklärt werden.

Methoden Diese Studie ist ein dreijähriger Vorschlag. An diesem Projekt werden sechzig behandlungsresistente schizophrene stationäre Patienten teilnehmen. Die Probanden werden randomisiert einer von zwei parallelen Gruppen zugeteilt: Clozapin-Monotherapie und Clozapin plus Fluvoxamin-Behandlung. Die doppelblinde aktive Behandlung besteht aus zwei Perioden.

Die Maßstäbe für die klinische Wirksamkeit sind die Positive And Negative Syndrome Scale, der Clinical Global Impression und die Nurses' Observation Scale for Stationary Evaluation. Die Maße für Nebenwirkungen sind die extrapyramidale Symptom-Bewertungsskala und die UKU-Nebenwirkungs-Bewertungsskala. Nüchternserumproben werden gesammelt, um das Lipidprofil (Gesamtcholesterin, Triglyceride, HDL und LDL), den Glukosespiegel und den Insulinspiegel zu bestimmen. Die Plasmaspiegel von Clozapin, Norclozapin und Clozapin-N-oxid werden durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit UV-Detektion bestimmt.

Folgende Ergebnisse werden erwartet:

1. Bei behandlungsresistenten schizophrenen Patienten ist die globale antipsychotische Wirkung einer Behandlung mit Clozapin plus Fluvoxamin der Clozapin-Monotherapie überlegen.
2. Die Behandlung mit Clozapin plus Fluvoxamin hat weniger Nebenwirkungen als eine Clozapin-Monotherapie.
3. Die Wirkung einer Behandlung mit Clozapin plus Fluvoxamin auf das Körpergewicht und Stoffwechselstörungen ist der Clozapin-Monotherapie überlegen.
4. Steady-State-Plasmaspiegel von Clozapin und seinen Metaboliten sind für einen Teil der Varianz der klinischen Wirkungen verantwortlich.