Behandelingsstrategie voor refractaire schizofrenie: geneesmiddelinteractie tussen clozapine en fluvoxamine

Achtergrond Schizofrenie is een van de ernstigste psychische aandoeningen. De prevalentie van schizofrenie is op verschillende manieren gerapporteerd, variërend van 1 tot 1,5 procent. Van meer dan 50% van de patiënten kan worden gezegd dat ze een slechte uitkomst hebben, met herhaalde ziekenhuisopnames, verergering van symptomen, episoden van ernstige stemmingsstoornissen en zelfmoordpogingen. Schizofrenie is kostbaar in medische zorg, behandeling en revalidatie, en verminderde of verloren productiviteit. Daarom is de ontwikkeling van een effectieve behandeling voor schizofrene patiënten een belangrijk punt.

De klassieke antipsychotica zijn de dopaminereceptorantagonisten, die effectief zijn bij de behandeling van schizofrenie, met name van de positieve symptomen. Zelfs met behandeling met typische antipsychotica leidt ongeveer 50% van de schizofrene patiënten een ernstig verzwakt leven. Ten tweede gaan de klassieke antipsychotica gepaard met vervelende en ernstige bijwerkingen. Clozapine is vrijwel de enige psychofarmacologische keuze geweest bij patiënten met schizofrenie die ofwel niet reageerden op typische neuroleptica ofwel ernstige extrapiramidale bijwerkingen ondervonden en bijgevolg deze medicatie niet verdroegen. Er zijn patiënten die niet reageren op clozapine, en de noodzaak om deze ernstig zieke patiënten te behandelen dwingt clinici vaak om therapeutische innovaties toe te passen die een solide empirische basis missen. Een strategie is de combinatie van verschillende andere somatische behandelingen met clozapine.

Onlangs hebben de onderzoekers een voorlopig open onderzoek uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdige toediening van fluvoxamine en clozapine bij refractaire schizofrene patiënten te evalueren. De gemiddelde plasmaconcentraties van clozapine verkregen door clozapine 100 mg/dag plus fluvoxamine 50 mg/dag liggen dicht bij die van 300 mg/dag clozapine monotherapie in een van onze eerdere studies. De gecombineerde behandeling wordt goed verdragen en klinische verbetering wordt waargenomen bij onze patiënten. En het gelijktijdige gebruik van fluvoxamine zou de door clozapine veroorzaakte gewichtstoename en metabolische stoornissen kunnen verminderen. De effecten van fluvoxamine op de veiligheid en therapeutische werkzaamheid van clozapine moeten echter verder worden opgehelderd in een dubbelblind onderzoek.

Methoden Deze studie is een driejarig voorstel. Aan dit project zullen zestig therapieresistente schizofrene intramurale patiënten deelnemen. De proefpersonen worden gerandomiseerd naar een van twee parallelle groepen: clozapine monotherapie en clozapine plus fluvoxamine behandeling. De dubbelblinde actieve behandeling zal uit twee periodes bestaan.

De maatstaven voor klinische werkzaamheid zijn de Positive And Negative Syndrome Scale, Clinical Global Impression en Nurses'Observation Scale for Inpatient Evaluation. De metingen van bijwerkingen zijn de Extrapyramidal Symptom Rating Scale en de UKU Side Effect Rating Scale. Nuchtere serummonsters worden verzameld om het lipidenprofiel (totaal cholesterol, triglyceriden, HDL en LDL), glucosespiegel en insulinespiegel te bepalen. Plasmaspiegels van clozapine, norclozapine en clozapine N-oxide zullen worden bepaald door middel van hogedrukvloeistofchromatografie met ultravioletdetectie.

De volgende resultaten worden verwacht:

1. Bij therapieresistente schizofrene patiënten is het globale antipsychotische effect van behandeling met clozapine plus fluvoxamine superieur aan clozapine monotherapie.
2. Behandeling met clozapine plus fluvoxamine heeft minder bijwerkingen dan monotherapie met clozapine.
3. Het effect van behandeling met clozapine plus fluvoxamine op lichaamsgewicht en metabole stoornissen is superieur aan clozapine monotherapie.
4. Steady-state plasmaspiegels van clozapine en zijn metabolieten zijn verantwoordelijk voor een deel van de variantie van klinische effecten.