Strategia terapeutica per la schizofrenia refrattaria: interazione farmacologica tra clozapina e fluvoxamina

Sfondo La schizofrenia è una delle malattie mentali più gravi. La prevalenza della schizofrenia è stata variamente riportata come compresa tra l'1 e l'1,5%. Più del 50% dei pazienti può essere descritto come avente un esito sfavorevole, con ricoveri ripetuti, esacerbazioni dei sintomi, episodi di gravi disturbi dell'umore e tentativi di suicidio. La schizofrenia è costosa in termini di cure mediche, cure e riabilitazione e produttività ridotta o persa. Pertanto, lo sviluppo di un trattamento efficace per i pazienti schizofrenici è una questione importante.

I farmaci antipsicotici classici sono gli antagonisti del recettore della dopamina, che sono efficaci nel trattamento della schizofrenia, in particolare dei sintomi positivi. Anche con il trattamento dei tipici antipsicotici, circa il 50% dei pazienti schizofrenici conduce una vita gravemente debilitata. In secondo luogo, i classici farmaci antipsicotici sono associati a fastidiosi e gravi effetti avversi. La clozapina è stata praticamente l'unica scelta psicofarmacologica nei pazienti con schizofrenia che non hanno risposto ai tipici neurolettici o hanno manifestato gravi effetti collaterali extrapiramidali e di conseguenza non hanno tollerato questo farmaco. Ci sono pazienti che non rispondono alla clozapina e la necessità di trattare questi pazienti gravemente malati costringe spesso i medici ad adottare innovazioni terapeutiche prive di solide basi empiriche. Una strategia è la combinazione di vari altri trattamenti somatici con clozapina.

Recentemente, i ricercatori hanno condotto uno studio aperto preliminare per valutare la sicurezza e l'efficacia della co-somministrazione di fluvoxamina con clozapina in pazienti schizofrenici refrattari. I livelli plasmatici medi di clozapina ottenuti da clozapina 100 mg/die più fluvoxamina 50 mg/die sono vicini a quelli prodotti da 300 mg/die di clozapina in monoterapia in uno dei nostri studi precedenti. Il trattamento combinato è ben tollerato e nei nostri pazienti si osserva un miglioramento clinico. E la concomitante fluvoxamina potrebbe attenuare l'aumento di peso e il disturbo metabolico indotti dalla clozapina. Tuttavia, gli effetti della fluvoxamina sulla sicurezza e sull'efficacia terapeutica della clozapina devono essere ulteriormente chiariti in uno studio in doppio cieco.

Metodi Questo studio è una proposta triennale. A questo progetto parteciperanno sessanta pazienti schizofrenici resistenti al trattamento. I soggetti saranno randomizzati in uno dei due gruppi paralleli: monoterapia con clozapina e trattamento con clozapina più fluvoxamina. Il trattamento attivo in doppio cieco consisterà in due periodi.

Le misure dell'efficacia clinica saranno la Positive And Negative Syndrome Scale, la Clinical Global Impression e la Nurses'Observation Scale for Inpatient Evaluation. Le misure degli effetti collaterali saranno la scala di valutazione dei sintomi extrapiramidali e la scala di valutazione degli effetti collaterali UKU. I campioni di siero a digiuno vengono raccolti per determinare il profilo lipidico (colesterolo totale, trigliceridi, HDL e LDL), il livello di glucosio e il livello di insulina. I livelli plasmatici di clozapina, norclozapina e clozapina N-ossido saranno determinati mediante cromatografia liquida ad alta prestazione con rilevazione ultravioletta.

Sono attesi i seguenti risultati:

1. Nei pazienti schizofrenici resistenti al trattamento, l'effetto antipsicotico globale del trattamento con clozapina più fluvoxamina è superiore alla monoterapia con clozapina.
2. Il trattamento con clozapina più fluvoxamina ha meno effetti avversi rispetto alla monoterapia con clozapina.
3. L'effetto del trattamento con clozapina più fluvoxamina sul peso corporeo e sui disturbi metabolici è superiore alla monoterapia con clozapina.
4. I livelli plasmatici allo stato stazionario di clozapina e dei suoi metaboliti rappresentano una parte della varianza degli effetti clinici.