Élimination des protéines anti-angiogéniques dans la prééclampsie avant l'accouchement (RAAPID-II)
Étude de preuve de concept de phase 1b de l'aphérèse pour réduire la tyrosine kinase-1 de type Fms soluble (sFlt-1) chez les femmes enceintes atteintes de prééclampsie à l'aide d'une colonne d'adsorption de sulfate de dextran (DSA) (système LIPOSORBER® LA-15)
La prééclampsie est un syndrome qui survient dans environ 3 à 8 % des grossesses et est associée à une morbidité et une mortalité maternelles et néonatales considérables. À l'exception de l'interruption de grossesse, des traitements/mesures préventives efficaces pour la prééclampsie font défaut. Bien que la prolongation de la grossesse soit bénéfique pour le fœtus, elle est préjudiciable à la mère et est associée à une hypertension, une protéinurie et des symptômes suggérant une atteinte des reins, du cerveau, du foie et du système cardiovasculaire.
La tyrosine kinase 1 de type fms soluble placentaire (sFlt-1) est élevée chez les femmes atteintes de prééclampsie, avec des niveaux qui chutent après l'accouchement. sFlt-1 est une variante du récepteur Flt-1 du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et, dans la circulation, agit comme un puissant antagoniste du VEGF et du facteur de croissance placentaire (PlGF). Étant donné que les niveaux de sFlt-1 sont élevés dans la prééclampsie, nous étudions si l'élimination de sFlt-1 du plasma des femmes atteintes de prééclampsie peut améliorer les résultats maternels et fœtaux.
L'aphérèse extracorporelle à court terme avec le système LIPOSORBER LA-15 sera la principale intervention utilisant des méthodes qui ont déjà été appliquées chez les femmes enceintes atteintes d'hypercholestérolémie familiale.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'objectif principal de cet essai est de déterminer si l'aphérèse à court terme à l'aide d'une colonne d'adsorption de sulfate de dextran (DSA) (système Liposorber LA-15 ; le dispositif) entraîne une réduction de la sFLT-1 circulante dans le sang des femmes atteintes de pré- prééclampsie à terme.
Les objectifs secondaires suivants visent à évaluer l'efficacité et l'innocuité du dispositif ainsi que l'impact de l'élimination de la sFlt-1 circulante sur les résultats maternels et néonataux :
Déterminer si l'aphérèse à court terme à l'aide du dispositif chez les femmes atteintes de prééclampsie prématurée entraîne :
- une prolongation de la grossesse (c'est-à-dire l'âge gestationnel)
- une réduction de la pression artérielle (TA) et de la protéinurie
- une augmentation du poids à la naissance du fœtus
- Déterminer la sécurité de la réduction des niveaux maternels de sFlt-1 à l'aide de l'appareil.
Jusqu'à 16 patients seront inscrits. Initialement, 4 patients subiront une aphérèse JUSQU'À 2 fois au cours de la première semaine et subiront toutes les évaluations liées au protocole, y compris la pharmacocinétique des niveaux de sFlt-1. Sur la base d'une évaluation de la réponse clinique par l'investigateur, ces 4 premières patientes se verront offrir la possibilité de poursuivre les traitements d'aphérèse (sans évaluation pharmacocinétique [PK]) jusqu'à deux fois par semaine jusqu'à l'accouchement ou jusqu'à 34 semaines de gestation, selon la première éventualité. Après examen complet de tous les paramètres et résultats par un comité indépendant de surveillance de la sécurité des données (DSMB), jusqu'à 12 patients supplémentaires seront inscrits (jusqu'à 16 au total).
MISE À JOUR : Le DSMB a examiné les données après que les 4 premiers patients et à nouveau après que 10 patients/nourrissons aient été traités. Chez les 6 prochains patients, l'examen du DSMB aura lieu tous les 3 patients/nouveau-nés nés. Ces 6 patients restants peuvent subir une aphérèse jusqu'à 3 fois par semaine.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Köln, Allemagne, 50923
- University Hospital of Cologne (Universitat zu Koln)
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Leipzig, Allemagne
- University Hospital Leipzig
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02116
- Massachusetts General Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critères d'inclusion (maternelle):
- Consentement éclairé signé chez une femme enceinte âgée de 18 à 45 ans hospitalisée pour une prééclampsie prématurée
- Prééclampsie prématurée définie par une TA systolique ≥140 mm Hg ou ≥90 mm Hg diastolique à ou après 23 semaines de gestation ou à ou avant 32 semaines de gestation chez une femme ayant une TA précédemment normale et une protéinurie de 0,3 gramme dans un échantillon de 24 heures ou rapport protéines urinaires/créatinine > 0,30.
- Rapport sFlt-1/PlGF > 85 (taux sanguins de sFlt-1 et de PlGF déterminés à l'aide des tests Roche Diagnostics approuvés CE).
Critères d'exclusion (maternels et fœtaux) :
Maternel:
- Prendre toute forme d'inhibiteur de la cascade de l'angiotensine
- Antécédents ou diagnostic d'hypertension chronique préexistante (3 premiers patients uniquement)
- Antécédents d'insuffisance cardiaque, y compris arythmie incontrôlée, angor instable, insuffisance cardiaque congestive décompensée ou maladie valvulaire
- Antécédents ou diagnostic de maladie rénale chronique
- Patients recevant un traitement anticoagulant avant l'entrée dans l'étude
- Livraison immédiate anticipée sous 24h
- Signes de dysfonctionnement du système nerveux central (SNC), y compris convulsions, œdème cérébral (CT-scan ou IRM)
- Antécédents de maladie thyroïdienne
- Antécédents d'anomalies hépatiques
- Œdème pulmonaire
- Thrombocytopénie (numération plaquettaire < 100 000/mm3)
- Anémie - hémoglobine < 8 g/dL
- Preuve d'un flux "Doppler inverse" sur le Doppler ombilical
- Placenta praevia
- Rupture du placenta
- Travail prématuré
- Infection active par l'hépatite B, C ou la tuberculose ou statut séropositif
- Toute condition que l'investigateur considère comme un risque pour le patient ou le fœtus lors de la réalisation de l'étude.
- Toute condition qui, de l'avis de l'enquêteur, nécessiterait une livraison dans les prochaines 24 heures
Caractéristique fœtale qui empêcherait la mère de participer :
- Trisomie
- Profil biophysique (BPP) < 6
- Indice de liquide amniotique (AFI) < 5 cm
- Poids fœtal estimé (EFW) < 5e centile pour l'âge gestationnel (IUGR)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Aphérèse
Aphérèse avec le système Liposorber LA-15
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Le dispositif Liposorber LA-15 est une colonne de cellulose de sulfate de dextran, l'une des nombreuses colonnes actuellement approuvées en Europe et aux États-Unis pour la phérèse des lipoprotéines dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale.
De tels dispositifs sont utilisés depuis plus de 30 ans.
L'expérience publiée chez les femmes enceintes atteintes d'hypercholestérolémie familiale suggère que la lipoprotéine phérèse peut être utilisée en toute sécurité pendant la grossesse après une évaluation individuelle appropriée du rapport bénéfice/risque pour la mère et le fœtus.
Le système Liposorber LA-15 sélectionné pour cet essai a été évalué pour sa capacité à éliminer efficacement et sélectivement sFlt-1 in vitro.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Niveaux de sFlt-1 mesurés immédiatement avant chaque traitement d'aphérèse, et à 2-4, 12, 24, etc. (toutes les 24 heures) après la fin de l'aphérèse pour déterminer la cinétique de la clairance de sFlt-1 (jusqu'à l'accouchement).
Délai: 12 mois
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La période d'étude pour chaque patient s'étendra de l'initiation du dispositif jusqu'à 30 jours (± 7 jours) après l'accouchement.
Des évaluations supplémentaires seront effectuées à 90 et 365 jours (± 7 jours, respectivement) à l'aide des dossiers médicaux maternels et néonatals et/ou par contact téléphonique avec la mère.
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12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Sécurité maternelle et fœtale
Délai: 12 mois
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Maternel : tension artérielle, protéinurie, paramètres de coagulation, taux élevé d'enzymes hépatiques et syndrome de faible nombre de plaquettes (HELLP), complications maternelles /5'/10'), volume de liquide amniotique par échographie et circonférence crânienne, détails de l'USIN, paramètres pulmonaires et toute complication néonatale (p. ex., assistance ventilatoire, syndrome de détresse respiratoire, CRIB-Score, hémorragie cérébrale, colite ischémique et rétinopathie de prématurité [ROP]) et par rapport aux jalons historiques.
Le sang de cordon fœtal (avec le consentement de la mère) doit être prélevé de l'artère ombilicale à l'accouchement pour déterminer les niveaux de sFlt-1, pour mesurer le pH et stocké pour des analyses biochimiques ultérieures.
Des évaluations fœtales auront également lieu environ 30, 60, 90 et 365 jours après l'accouchement.
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12 mois
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Efficacité maternelle et fœtale
Délai: 12 mois
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Maternel: Allongement de la grossesse, diminution de la tension artérielle et protéinurie Fœtal: Les résultats seront recueillis sur toutes les naissances, à la naissance, 24 heures après l'accouchement, 72 heures après l'accouchement, statut à 30 jours par rapport aux jalons historiques. Des évaluations de 90 et 365 jours seront effectuées à l'aide de données obtenues à partir de dossiers médicaux. |
12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Ravi I Thadhani, MD, MPH, Massachusetts General Hospital
- Chercheur principal: Thomas Benzing, MD, University of Koln
- Chercheur principal: Holger Stepan, MD, University of Leipzig
Publications et liens utiles
Publications générales
- Thadhani R, Kisner T, Hagmann H, Bossung V, Noack S, Schaarschmidt W, Jank A, Kribs A, Cornely OA, Kreyssig C, Hemphill L, Rigby AC, Khedkar S, Lindner TH, Mallmann P, Stepan H, Karumanchi SA, Benzing T. Pilot study of extracorporeal removal of soluble fms-like tyrosine kinase 1 in preeclampsia. Circulation. 2011 Aug 23;124(8):940-50. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.034793. Epub 2011 Aug 1.
- Easterling TR. Apheresis to Treat Preeclampsia: Insights, Opportunities and Challenges. J Am Soc Nephrol. 2016 Mar;27(3):663-5. doi: 10.1681/ASN.2015070794. Epub 2015 Sep 24. No abstract available.
- Thadhani R, Hagmann H, Schaarschmidt W, Roth B, Cingoez T, Karumanchi SA, Wenger J, Lucchesi KJ, Tamez H, Lindner T, Fridman A, Thome U, Kribs A, Danner M, Hamacher S, Mallmann P, Stepan H, Benzing T. Removal of Soluble Fms-Like Tyrosine Kinase-1 by Dextran Sulfate Apheresis in Preeclampsia. J Am Soc Nephrol. 2016 Mar;27(3):903-13. doi: 10.1681/ASN.2015020157. Epub 2015 Sep 24.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 2012-P-000467/1
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
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