Entfernung von anti-angiogenen Proteinen bei Präeklampsie vor der Geburt (RAAPID-II)
Phase-1b-Proof-of-Concept-Studie zur Apherese zur Reduzierung löslicher Fms-ähnlicher Tyrosinkinase-1 (sFlt-1) bei Schwangeren mit Präeklampsie unter Verwendung einer Dextransulfat-Adsorptionssäule (DSA) (LIPOSORBER® LA-15-System)
Präeklampsie ist ein Syndrom, das bei etwa 3 % bis 8 % der Schwangerschaften auftritt und mit einer beträchtlichen Morbidität und Mortalität von Müttern und Neugeborenen verbunden ist. Abgesehen vom Schwangerschaftsabbruch fehlen wirksame Behandlungen/Vorbeugungsmaßnahmen für Präeklampsie. Obwohl die Verlängerung der Schwangerschaft dem Fötus zugute kommt, ist sie für die Mutter schädlich und mit Bluthochdruck, Proteinurie und Symptomen verbunden, die auf eine Beteiligung der Nieren, des Gehirns, der Leber und des kardiovaskulären Systems hindeuten.
Die lösliche fms-ähnliche Tyrosinkinase 1 (sFlt-1) der Plazenta ist bei Frauen mit Präeklampsie erhöht, wobei die Werte nach der Entbindung abfallen. sFlt-1 ist eine Variante des Rezeptors Flt-1 des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und wirkt im Kreislauf als potenter VEGF- und Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF)-Antagonist. Da die sFlt-1-Spiegel bei Präeklampsie erhöht sind, untersuchen wir, ob die Entfernung von sFlt-1 aus dem Plasma von Frauen mit Präeklampsie die mütterlichen und fetalen Ergebnisse verbessern kann.
Die extrakorporale Kurzzeitapherese mit dem LIPOSORBER LA-15-System wird die primäre Intervention sein, bei der Methoden verwendet werden, die zuvor bei schwangeren Frauen mit familiärer Hypercholesterinämie angewendet wurden.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Das primäre Ziel dieser Studie ist es festzustellen, ob eine Kurzzeit-Apherese mit einer Dextransulfat-Adsorptionssäule (DSA) (Liposorber LA-15 System; das Gerät) zu einer Verringerung des zirkulierenden sFLT-1 im Blut von Frauen mit prä- Begriff Präeklampsie.
Die folgenden sekundären Ziele zielen darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit des Geräts sowie die Auswirkungen der Entfernung von zirkulierendem sFlt-1 auf die mütterlichen und neonatalen Ergebnisse zu bewerten:
Bestimmung, ob eine Kurzzeit-Apherese mit dem Gerät bei Frauen mit vorzeitiger Präeklampsie zu Folgendem führt:
- eine Verlängerung der Schwangerschaft (dh Gestationsalter)
- eine Senkung des Blutdrucks (BP) und Proteinurie
- eine Zunahme des fötalen Geburtsgewichts
- Bestimmung der Sicherheit der Reduzierung der mütterlichen sFlt-1-Spiegel mit dem Gerät.
Es werden bis zu 16 Patienten aufgenommen. Zunächst werden 4 Patienten in der ersten Woche BIS ZU 2 Mal einer Apherese unterzogen und sich allen protokollbezogenen Bewertungen, einschließlich der PK der sFlt-1-Spiegel, unterziehen. Basierend auf einer Bewertung des klinischen Ansprechens durch den Prüfarzt wird diesen ersten 4 Patientinnen die Option angeboten, die Apheresebehandlungen (ohne pharmakokinetische [PK]-Bewertungen) bis zu zweimal wöchentlich bis zur Entbindung oder bis zur 34. Schwangerschaftswoche fortzusetzen, je nachdem, was zuerst eintritt. Nach vollständiger Überprüfung aller Parameter und Ergebnisse durch ein unabhängiges Data Safety Monitoring Board (DSMB) werden bis zu 12 weitere Patienten aufgenommen (insgesamt bis zu 16).
UPDATE: Das DSMB überprüfte Daten, nachdem die ersten 4 Patienten und erneut 10 Patienten/entbundene Säuglinge behandelt worden waren. Bei den nächsten 6 Patienten erfolgt eine DSMB-Überprüfung nach jeweils 3 Patienten/entbundenen Säuglingen. Diese verbleibenden 6 Patienten können bis zu 3 Mal pro Woche einer Apherese unterzogen werden.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Köln, Deutschland, 50923
- University Hospital of Cologne (Universitat zu Koln)
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Leipzig, Deutschland
- University Hospital Leipzig
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02116
- Massachusetts General Hospital
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien (mütterlich):
- Unterschriebene Einverständniserklärung bei einer schwangeren Frau im Alter von 18 und 45 Jahren, die wegen vorzeitiger Präeklampsie ins Krankenhaus eingeliefert wurde
- Frühzeitige Präeklampsie, definiert durch systolischen Blutdruck ≥140 mmHg oder diastolisch ≥90 mmHg in oder nach der 23. Schwangerschaftswoche oder in oder vor der 32. Schwangerschaftswoche bei einer Frau mit zuvor normalem Blutdruck und Proteinurie 0,3 Gramm in einer 24-Stunden-Probe oder Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin > 0,30.
- sFlt-1/PlGF-Verhältnis > 85 (Blutspiegel von sFlt-1 und PlGF bestimmt mit CE-zugelassenen Roche Diagnostics-Assays).
Ausschlusskriterien (mütterlich und fötal):
Mütterlich:
- Einnahme jeglicher Form von Angiotensin-Kaskadenblockern
- Anamnese oder Diagnose einer vorbestehenden chronischen Hypertonie (nur die ersten 3 Patienten)
- Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen einschließlich unkontrollierter Arrhythmie, instabiler Angina, dekompensierter dekompensierter Herzinsuffizienz oder Herzklappenerkrankung
- Anamnese oder Diagnose einer chronischen Nierenerkrankung
- Patienten, die vor Studieneintritt eine Antikoagulationstherapie erhalten
- Voraussichtliche sofortige Lieferung innerhalb von 24 Stunden
- Anzeichen einer Funktionsstörung des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich Krampfanfälle, Hirnödem (CT-Scan oder MRT)
- Geschichte der Schilddrüsenerkrankung
- Vorgeschichte von Leberanomalien
- Lungenödem
- Thrombozytopenie (Blutplättchenzahl < 100.000/mm3)
- Anämie – Hämoglobin < 8 g/dl
- Nachweis eines "Reverse Doppler"-Flusses im Nabeldoppler
- Placenta praevia
- Plazentalösung
- Vorzeitige Wehen
- Aktive Hepatitis B, C oder Tuberkulose-Infektion oder HIV-positiver Status
- Jede Bedingung, die der Prüfarzt beim Abschluss der Studie als Risiko für den Patienten oder Fötus ansieht.
- Jeder Zustand, der nach Ansicht des Ermittlers eine Lieferung innerhalb der nächsten 24 Stunden erforderlich machen würde
Fetale Merkmale, die die Mutter von der Teilnahme ausschließen würden:
- Trisomie
- Biophysikalisches Profil (BPP) < 6
- Fruchtwasserindex (AFI) < 5 cm
- Geschätztes fetales Gewicht (EFW) < 5. Perzentil für Gestationsalter (IUGR)
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Verhütung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Apherese
Apherese unter Verwendung des Liposorber LA-15-Systems
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Das Liposorber LA-15-Gerät ist eine Dextransulfat-Cellulose-Säule, eine von mehreren, die derzeit in Europa und den Vereinigten Staaten für die Pherese von Lipoproteinen bei der Behandlung von familiärer Hypercholesterinämie zugelassen sind.
Solche Geräte sind seit über 30 Jahren im Einsatz.
Veröffentlichte Erfahrungen bei schwangeren Frauen mit familiärer Hypercholesterinämie deuten darauf hin, dass die Lipoproteinpherese in der Schwangerschaft sicher angewendet werden kann, nachdem eine angemessene individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung für Mutter und Fötus in Betracht gezogen wurde.
Das für diese Studie ausgewählte Liposorber LA-15-System wurde auf seine Fähigkeit hin untersucht, sFlt-1 in vitro effizient und selektiv zu entfernen.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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sFlt-1-Spiegel werden unmittelbar vor jeder Apheresebehandlung und 2–4, 12, 24 usw. (alle 24 Stunden) nach Beendigung der Apherese gemessen, um die Kinetik der sFlt-1-Clearance (bis zur Entbindung) zu bestimmen.
Zeitfenster: 12 Monate
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Der Studienzeitraum für jeden Patienten erstreckt sich vom Beginn des Geräts bis 30 Tage (± 7 Tage) nach der Lieferung.
Zusätzliche Bewertungen werden nach 90 und 365 Tagen (jeweils ± 7 Tage) anhand der Krankenakten der Mutter und des Neugeborenen und/oder durch telefonischen Kontakt mit der Mutter durchgeführt.
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12 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Mütterliche und fötale Sicherheit
Zeitfenster: 12 Monate
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Mütterlich: Blutdruck, Proteinurie, Gerinnungsparameter, erhöhte Leberenzymwerte und HELLP-Syndrom (niedrige Thrombozytenzahl), mütterliche Komplikationen /5'/10'), Fruchtwasservolumen durch Ultraschall und Kopfumfang, Details der neonatologischen Intensivstation, pulmonale Parameter und neonatale Komplikationen (z. B. Beatmungsunterstützung, Atemnotsyndrom, CRIB-Score, Hirnblutung, ischämische Kolitis und Retinopathie von Frühgeburtlichkeit [ROP]) und mit historischen Meilensteinen verglichen.
Fetales Nabelschnurblut (mit Zustimmung der Mutter) ist bei der Geburt aus der Nabelarterie zu entnehmen, um die sFlt-1-Werte zu bestimmen, den pH-Wert zu messen und für spätere biochemische Analysen aufzubewahren.
Fötale Untersuchungen werden auch ~30, 60, 90 und 365 Tage nach der Entbindung durchgeführt.
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12 Monate
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Maternale und fetale Wirksamkeit
Zeitfenster: 12 Monate
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Mütterlich: Verlängerung der Schwangerschaft, Senkung des Blutdrucks und Proteinurie Fötal: Die Ergebnisse werden bei allen Geburten erfasst, bei der Geburt, 24 Stunden nach der Geburt, 72 Stunden nach der Geburt, 30-Tage-Status im Vergleich zu historischen Meilensteinen. 90- und 365-Tage-Bewertungen werden anhand von Daten aus Krankenakten durchgeführt. |
12 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Ravi I Thadhani, MD, MPH, Massachusetts General Hospital
- Hauptermittler: Thomas Benzing, MD, University of Koln
- Hauptermittler: Holger Stepan, MD, University of Leipzig
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Thadhani R, Kisner T, Hagmann H, Bossung V, Noack S, Schaarschmidt W, Jank A, Kribs A, Cornely OA, Kreyssig C, Hemphill L, Rigby AC, Khedkar S, Lindner TH, Mallmann P, Stepan H, Karumanchi SA, Benzing T. Pilot study of extracorporeal removal of soluble fms-like tyrosine kinase 1 in preeclampsia. Circulation. 2011 Aug 23;124(8):940-50. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.034793. Epub 2011 Aug 1.
- Easterling TR. Apheresis to Treat Preeclampsia: Insights, Opportunities and Challenges. J Am Soc Nephrol. 2016 Mar;27(3):663-5. doi: 10.1681/ASN.2015070794. Epub 2015 Sep 24. No abstract available.
- Thadhani R, Hagmann H, Schaarschmidt W, Roth B, Cingoez T, Karumanchi SA, Wenger J, Lucchesi KJ, Tamez H, Lindner T, Fridman A, Thome U, Kribs A, Danner M, Hamacher S, Mallmann P, Stepan H, Benzing T. Removal of Soluble Fms-Like Tyrosine Kinase-1 by Dextran Sulfate Apheresis in Preeclampsia. J Am Soc Nephrol. 2016 Mar;27(3):903-13. doi: 10.1681/ASN.2015020157. Epub 2015 Sep 24.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 2012-P-000467/1
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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