Eliminación de proteínas antiangiogénicas en la preeclampsia antes del parto (RAAPID-II)
Estudio de prueba de concepto de fase 1b de aféresis para reducir la tirosina quinasa-1 similar a Fms soluble (sFlt-1) en mujeres embarazadas con preeclampsia utilizando una columna de adsorción de sulfato de dextrano (DSA) (sistema LIPOSORBER® LA-15)
La preeclampsia es un síndrome que ocurre en aproximadamente el 3% al 8% de los embarazos y se asocia con una considerable morbilidad y mortalidad materna y neonatal. Excepto por la interrupción del embarazo, faltan tratamientos/medidas preventivas eficaces para la preeclampsia. Si bien la prolongación del embarazo beneficia al feto, es perjudicial para la madre y se asocia con hipertensión, proteinuria y síntomas que sugieren compromiso renal, cerebral, hepático y del sistema cardiovascular.
La tirosina quinasa 1 tipo fms soluble de la placenta (sFlt-1) está elevada en mujeres con preeclampsia, con niveles que caen después del parto. sFlt-1 es una variante del receptor Flt-1 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y, en la circulación, actúa como un potente antagonista del VEGF y del factor de crecimiento placentario (PlGF). Dado que los niveles de sFlt-1 están elevados en la preeclampsia, estamos investigando si la eliminación de sFlt-1 del plasma de mujeres con preeclampsia puede mejorar los resultados maternos y fetales.
La aféresis extracorpórea a corto plazo con el Sistema LIPOSORBER LA-15 será la intervención primaria utilizando métodos que se han aplicado previamente en mujeres embarazadas con hipercolesterolemia familiar.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El objetivo principal de este ensayo es determinar si la aféresis a corto plazo usando una columna de adsorción de sulfato de dextrano (DSA) (Sistema Liposorber LA-15; el Dispositivo) conduce a una reducción en la circulación de sFLT-1 en la sangre de mujeres con pre- término preeclampsia.
Los siguientes objetivos secundarios están dirigidos a evaluar la eficacia y seguridad del Dispositivo, así como el impacto de eliminar el sFlt-1 circulante en los resultados maternos y neonatales:
Para determinar si la aféresis a corto plazo usando el Dispositivo en mujeres con preeclampsia prematura conduce a:
- una prolongación del embarazo (es decir, la edad gestacional)
- una reducción de la presión arterial (PA) y proteinuria
- un aumento en el peso fetal al nacer
- Determinar la seguridad de reducir los niveles maternos de sFlt-1 usando el Dispositivo.
Se inscribirán hasta 16 pacientes. Inicialmente, 4 pacientes se someterán a aféresis HASTA 2 veces en la primera semana y se someterán a todas las evaluaciones relacionadas con el protocolo, incluida la farmacocinética de los niveles de sFlt-1. Según una evaluación de la respuesta clínica realizada por el investigador, a estas primeras 4 pacientes se les ofrecerá la opción de continuar con los tratamientos de aféresis (sin evaluaciones farmacocinéticas [PK]) hasta dos veces por semana hasta el parto o hasta las 34 semanas de gestación, lo que ocurra primero. Luego de una revisión completa de todos los parámetros y resultados por parte de una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) independiente, se inscribirán hasta 12 pacientes adicionales (un total de hasta 16).
ACTUALIZACIÓN: El DSMB revisó los datos después de que los primeros 4 pacientes y nuevamente después de que 10 pacientes/bebés paridos hubieran sido tratados. En los próximos 6 pacientes, la revisión de DSMB ocurrirá después de cada 3 pacientes/bebés entregados. Estos 6 pacientes restantes pueden someterse a aféresis hasta 3 veces por semana.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Köln, Alemania, 50923
- University Hospital of Cologne (Universitat zu Koln)
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Leipzig, Alemania
- University Hospital Leipzig
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02116
- Massachusetts General Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión (materna):
- Consentimiento informado firmado en gestante de 18 y 45 años hospitalizada por preeclampsia pretérmino
- Preeclampsia pretérmino definida por PA sistólica ≥140 mm Hg o diastólica ≥90 mm Hg a las 23 semanas de gestación o después o a las 32 semanas de gestación o antes en una mujer con PA previamente normal y proteinuria 0,3 gramos en una muestra de 24 horas o cociente proteína/creatinina en orina >0,30.
- Proporción sFlt-1/PlGF >85 (niveles en sangre de sFlt-1 y PlGF determinados mediante ensayos de Roche Diagnostics aprobados por la CE).
Criterios de exclusión (materno y fetal):
Materno:
- Tomar cualquier forma de bloqueador de la cascada de angiotensina
- Antecedentes o diagnóstico de hipertensión crónica preexistente (solo los primeros 3 pacientes)
- Antecedentes de insuficiencia cardíaca, incluida arritmia no controlada, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva descompensada o enfermedad valvular
- Antecedentes o diagnóstico de enfermedad renal crónica
- Pacientes que reciben tratamiento anticoagulante antes del ingreso al estudio
- Entrega inmediata anticipada en 24 horas
- Signos de disfunción del sistema nervioso central (SNC), incluidas convulsiones, edema cerebral (tomografía computarizada o resonancia magnética)
- Historia de la enfermedad de la tiroides
- Antecedentes de anomalías hepáticas.
- Edema pulmonar
- Trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100.000/mm3)
- Anemia - hemoglobina < 8 g/dL
- Evidencia de flujo "Doppler inverso" en Doppler umbilical
- placenta previa
- Desprendimiento de la placenta
- Trabajo prematuro
- Infección activa por hepatitis B, C o tuberculosis o estado VIH positivo
- Cualquier condición que el investigador considere un riesgo para la paciente o el feto al completar el estudio.
- Cualquier condición que, en opinión del investigador, requiera el parto en las próximas 24 horas
Característica fetal que excluiría a la madre de participar:
- trisomía
- Perfil biofísico (BPP) < 6
- Índice de líquido amniótico (AFI) < 5 cm
- Peso fetal estimado (EFW) < percentil 5 para la edad gestacional (IUGR)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Aféresis
Aféresis utilizando el sistema Liposorber LA-15
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El dispositivo Liposorber LA-15 es una columna de celulosa de sulfato de dextrano, una de varias actualmente aprobadas en Europa y Estados Unidos para la aféresis de lipoproteínas en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar.
Dichos dispositivos han estado en uso durante más de 30 años.
La experiencia publicada en mujeres embarazadas con hipercolesterolemia familiar sugiere que la aféresis de lipoproteínas se puede usar de manera segura en el embarazo después de considerar una evaluación individual adecuada de los riesgos y beneficios tanto para la madre como para el feto.
El sistema Liposorber LA-15 seleccionado para este ensayo ha sido evaluado por su capacidad para eliminar sFlt-1 de manera eficaz y selectiva in vitro.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Niveles de sFlt-1 medidos inmediatamente antes de cada tratamiento de aféresis, y a las 2-4, 12, 24, etc. (cada 24 horas) después de la finalización de la aféresis para determinar la cinética de eliminación de sFlt-1 (hasta el parto).
Periodo de tiempo: 12 meses
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El período de estudio para cada paciente será desde el inicio del dispositivo hasta 30 días (± 7 días) después de la entrega.
Se realizarán valoraciones adicionales a los 90 y 365 días (± 7 días, respectivamente) utilizando la historia clínica materna y neonatal y/o por contacto telefónico con la madre.
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12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad materna y fetal
Periodo de tiempo: 12 meses
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Materno: presión arterial, proteinuria, parámetros de coagulación, enzimas hepáticas elevadas y síndrome de bajo recuento de plaquetas (HELLP), complicaciones maternas Fetal: evaluaciones fetales tempranas El parto (nacimiento) incluirá la edad gestacional, el peso al nacer, la talla, las puntuaciones de APGAR fetal (1' /5'/10'), volumen de líquido amniótico por ecografía y perímetro cefálico, detalles de la UCIN, parámetros pulmonares y cualquier complicación neonatal (p. ej., soporte ventilatorio, síndrome de dificultad respiratoria, CRIB-Score, hemorragia cerebral, colitis isquémica y retinopatía de prematuridad [ROP]) y en comparación con hitos históricos.
La sangre del cordón fetal (con el consentimiento de la madre) se tomará como muestra de la arteria umbilical en el momento del parto para determinar los niveles de sFlt-1, para medir el pH y se almacenará para análisis bioquímicos posteriores.
Las evaluaciones fetales también se realizarán ~ 30, 60, 90 y 365 días después del parto.
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12 meses
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Eficacia materna y fetal
Periodo de tiempo: 12 meses
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Materno: Prolongación del embarazo, reducción de la presión arterial y proteinuria Fetal: Los resultados se recopilarán en todos los nacimientos, al nacer, 24 horas después del parto, 72 horas después del parto, estado de 30 días frente a hitos históricos. Las evaluaciones de 90 y 365 días se realizarán utilizando datos obtenidos de registros médicos. |
12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Ravi I Thadhani, MD, MPH, Massachusetts General Hospital
- Investigador principal: Thomas Benzing, MD, University of Koln
- Investigador principal: Holger Stepan, MD, University of Leipzig
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Thadhani R, Kisner T, Hagmann H, Bossung V, Noack S, Schaarschmidt W, Jank A, Kribs A, Cornely OA, Kreyssig C, Hemphill L, Rigby AC, Khedkar S, Lindner TH, Mallmann P, Stepan H, Karumanchi SA, Benzing T. Pilot study of extracorporeal removal of soluble fms-like tyrosine kinase 1 in preeclampsia. Circulation. 2011 Aug 23;124(8):940-50. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.034793. Epub 2011 Aug 1.
- Easterling TR. Apheresis to Treat Preeclampsia: Insights, Opportunities and Challenges. J Am Soc Nephrol. 2016 Mar;27(3):663-5. doi: 10.1681/ASN.2015070794. Epub 2015 Sep 24. No abstract available.
- Thadhani R, Hagmann H, Schaarschmidt W, Roth B, Cingoez T, Karumanchi SA, Wenger J, Lucchesi KJ, Tamez H, Lindner T, Fridman A, Thome U, Kribs A, Danner M, Hamacher S, Mallmann P, Stepan H, Benzing T. Removal of Soluble Fms-Like Tyrosine Kinase-1 by Dextran Sulfate Apheresis in Preeclampsia. J Am Soc Nephrol. 2016 Mar;27(3):903-13. doi: 10.1681/ASN.2015020157. Epub 2015 Sep 24.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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- 2012-P-000467/1
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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