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Un essai de phase I du nelfinavir (Viracept) chez des adultes atteints de tumeurs solides

14 décembre 2019 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Arrière-plan:

La voie PI3K/Akt/mTOR est une cible importante dans le cancer car elle favorise la résistance à la chimiothérapie et confère un mauvais pronostic pour de nombreux types de cancers.
Plusieurs inhibiteurs de la voie sont en cours de développement en tant qu'agents thérapeutiques contre le cancer. Cependant, le processus de développement de médicaments de novo prend des années et est souvent interrompu en raison d'une activité réduite et/ou de toxicités imprévues dans les essais cliniques.
Une approche pour accélérer le développement de nouvelles thérapies contre le cancer consiste à tester des médicaments qui sont déjà approuvés pour d'autres indications.
Notre groupe a montré que le nelfinavir, un inhibiteur de la protéase du VIH-1 approuvé par la FDA et disponible par voie orale, utilisé pour traiter le VIH/SIDA, peut inhiber l'Akt endogène et l'activité de l'Akt induite par le récepteur du facteur de croissance dans les cellules cancéreuses.
Fait important, le nelfinavir démontre une cytotoxicité dose-dépendante dans chaque lignée cellulaire du panel de lignées cellulaires NCI 60 à des concentrations plasmatiques atteignables dans le plasma humain, est profondément efficace dans les lignées cellulaires cancéreuses qui ont été sélectionnées pour devenir résistantes aux thérapies standard et inhibe la croissance tumorale dans -vivo.

Objectifs:

Étant donné qu'une MTD avec le nelfinavir n'a pas été observée dans les études de phase I antérieures avec des patients atteints du VIH, les objectifs de la conception de la phase I seront les suivants :
Établir la DMT et la toxicité limitant la dose de ce médicament chez les patients atteints de tumeurs solides.
Corréler la pharmacocinétique du nelfinavir avec l'activité de base du CYP3A4 telle qu'évaluée en mesurant la clairance du midazolam.
Explorer de manière préliminaire les effets biologiques et cliniques à travers une série d'études corrélatives impliquant l'analyse du sang et des tissus chez les patients tout au long de l'étude.

Admissibilité:

-Les adultes atteints de tumeurs solides qui sont réfractaires ou qui ont rechuté après avoir reçu des chimiothérapies de première ligne standard sont éligibles.

Conception:

Les patients recevront du nelfinavir à partir de la dose approuvée par la FDA pour les patients atteints du VIH (1250 mg po bid).
Des escalades de dose se produiront pour 6 niveaux de dose, c'est-à-dire des cohortes, ou jusqu'à ce que la DMT soit atteinte.
Jusqu'à 45 patients devraient être inscrits.
Des tomodensitogrammes de stadification seront effectués tous les deux cycles.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Tumeurs solides

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

-La voie PI3K/Akt/mTOR est une cible importante dans le cancer car elle favorise

résistance à la chimiothérapie et confère un mauvais pronostic pour de nombreux types de cancers.

Plusieurs inhibiteurs de la voie sont en cours de développement en tant qu'agents thérapeutiques contre le cancer. Cependant, le processus de développement de médicaments de novo prend des années et est souvent interrompu en raison d'une activité réduite et/ou de toxicités imprévues dans les essais cliniques.
Une approche pour accélérer le développement de nouvelles thérapies contre le cancer consiste à tester des médicaments qui sont déjà approuvés pour d'autres indications.
Notre groupe a montré que le nelfinavir, une protéase du VIH-1 approuvée par la FDA et disponible par voie orale

inhibiteur utilisé pour traiter le VIH/SIDA, peut inhiber l'Akt endogène et le récepteur du facteur de croissance

induit l'activité Akt dans les cellules cancéreuses.

- Il est important de noter que le nelfinavir présente une cytotoxicité dose-dépendante dans toutes les lignées cellulaires du

Le panel de lignées cellulaires NCI 60 à des concentrations plasmatiques atteignables dans le plasma humain, est profondément

efficace dans les lignées de cellules cancéreuses qui ont été sélectionnées pour devenir résistantes aux thérapies standard et inhibe la croissance tumorale in vivo.

Objectifs:

-Parce qu'une MTD avec le nelfinavir n'a pas été observée dans les études de phase I antérieures avec le VIH

patients, les objectifs de la conception de phase I seront :

-Établir la DMT et la toxicité dose-limitante de ce médicament chez les patients atteints de

Tumeurs.

-Pour corréler la pharmacocinétique du nelfinavir avec l'activité de base du CYP3A4 comme

évaluée en mesurant la clairance du midazolam.

- Explorer de manière préliminaire les effets biologiques et cliniques à travers une série de

études corrélatives impliquant l'analyse du sang et des tissus chez les patients tout au long

l'étude.

Admissibilité:

-Adultes atteints de tumeurs solides qui sont réfractaires ou qui ont rechuté après avoir reçu la norme

les chimiothérapies de première ligne sont éligibles.

Conception:

Les patients recevront du nelfinavir à partir de la dose approuvée par la FDA pour les patients atteints du VIH (1250 mg po bid).
Des escalades de dose se produiront pour 6 niveaux de dose, c'est-à-dire des cohortes, ou jusqu'à ce que la DMT soit atteinte.
Jusqu'à 45 patients devraient être inscrits.
Des tomodensitogrammes de stadification seront effectués tous les deux cycles.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

Phase

La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

États-Unis
- Maryland
  - Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
    - National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les patients doivent avoir une malignité solide confirmée histologiquement par le laboratoire de pathologie du centre clinique / NIH ou le laboratoire de pathologie du NNMC.

Les patients doivent : soit avoir rechuté après le traitement standard, soit avoir progressé à travers celui-ci ; avoir un état pathologique actuel pour lequel il n'existe pas de traitement standard efficace ; ont refusé le traitement standard dans les cas où aucune option curative n'existe.

Les patients peuvent avoir eu n'importe quel nombre de schémas chimiothérapeutiques.

Âge supérieur ou égal à 18 ans.

Score de performance ECOG inférieur ou égal à 2.

Une survie attendue supérieure ou égale à 3 mois.

Les patients doivent avoir la capacité et la volonté de signer un consentement éclairé écrit et de démontrer leur volonté de se conformer à un régime oral.

Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mL.
plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mL.
bilirubine totale inférieure à 1,5 X la limite supérieure de la normale institutionnelle.
AST(SGOT) inférieur ou égal à 2,5 X la limite supérieure de la normale institutionnelle.
ALT(SGPT) inférieur ou égal à 2,5 X la limite supérieure de la normale institutionnelle.
Créatinine inférieure à 1,5 X la limite supérieure de la normale institutionnelle.

Les patients doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception non hormonales, par exemple des méthodes de barrière, pendant la durée de l'étude en raison d'interactions médicamenteuses possibles.

Il sera demandé aux patients s'ils consentiraient à une biopsie avant et après le traitement afin de fournir des corrélats biologiques pour l'analyse, mais ceux-ci seront facultatifs et les patients seront éligibles, qu'ils y consentent ou non.

Les patients présentant des métastases cérébrales doivent avoir subi une évaluation et des conseils et un traitement appropriés par radio-oncologie.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Femmes enceintes ou allaitantes.

Patients ayant reçu une chimiothérapie ou des agents biologiques au cours des 28 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude.

Toute thérapie concomitante avec des agents chimiothérapeutiques ou des agents biologiques ou une radiothérapie.

Patients ayant subi un infarctus du myocarde au cours des six mois précédant l'inscription.

Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.

Patients prenant les inhibiteurs du CYP3A4 suivants et ne pouvant remplacer ces médicaments par d'autres médicaments équivalents pendant la durée de l'étude : antiarythmiques (amiodarone, quinidine), neuroleptiques (pimozide), agents sédatifs/hypnotiques (midazolam, triazolam), dérivés de l'ergot (dihydroergotamine , ergonovine, ergotamine, méthylergonovine), inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (lovastatine, simvastatine, atorvastatine), rifampine, rifabutine, félodipine, nifédipine et sildénafil ou millepertuis. Les patients dont le schéma thérapeutique de base comprend 2 ou plusieurs médicaments d'une classe peuvent entraîner des effets secondaires graves, et qui doivent être modifiés en raison d'une interaction potentielle avec le nelfinavir, ils doivent être stables avec le nouveau schéma thérapeutique pendant 7 jours avant l'inscription.

Les patients qui prennent des doses croissantes de corticostéroïdes pour d'autres conditions médicales non cancéreuses.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Objectif principal: Traitement
Répartition: Non randomisé
Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Déterminer l'innocuité et la toxicité du nelfinavir chez les sujets humains atteints de tumeurs solides et déterminer la dose maximale tolérée dans ce groupe de patients.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Pour déterminer la pharmacocinétique du nelfinavir administré, corréler l'activité du cytochrome P450 3A4 avec les taux de nelfinavir et établir des preuves préliminaires de l'efficacité clinique de ce traitement chez les patients atteints d'une tumeur maligne solide.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

11 décembre 2006

Achèvement primaire (Réel)

9 mai 2011

Achèvement de l'étude (Réel)