En fase I-studie av Nelfinavir (Viracept) hos voksne med solide svulster
Bakgrunn:
- PI3K/Akt/mTOR-veien er et viktig mål i kreft fordi den fremmer kjemoterapeutisk resistens og gir en dårlig prognose for mange typer kreft.
- Flere hemmere av banen utvikles som kreftterapeutika. Imidlertid tar prosessen med de novo-legemiddelutvikling år, og er ofte begrenset på grunn av redusert aktivitet og/eller uforutsette toksisiteter i kliniske studier.
- En tilnærming for å fremskynde utviklingen av nye kreftterapier er å teste legemidler som allerede er godkjent for andre indikasjoner.
- Vår gruppe har vist at nelfinavir, en oralt tilgjengelig FDA-godkjent HIV-1-proteasehemmer som brukes til å behandle HIV/AIDS, kan hemme endogen Akt- og vekstfaktorreseptor-indusert Akt-aktivitet i kreftceller.
- Det er viktig at nelfinavir demonstrerer doseavhengig cytotoksisitet i hver cellelinje i NCI 60-cellelinjepanelet ved plasmakonsentrasjoner som kan oppnås i humant plasma, er svært effektivt i kreftcellelinjer som er valgt til å bli resistente mot standardbehandlinger, og hemmer tumorvekst i -vivo.
Mål:
- Fordi en MTD med nelfinavir ikke har blitt observert i tidligere fase I-studier med HIV-pasienter, vil målene for fase I-designet være:
- For å etablere MTD og dosebegrensende toksisitet for dette legemidlet hos pasienter med solide svulster.
- For å korrelere nelfinavirs farmakokinetikk med baselineaktiviteten til CYP3A4, vurdert ved å måle midazolamclearance.
- Å foreløpig utforske de biologiske og kliniske effektene gjennom en serie korrelative studier som involverer analyse av blod og vev på tvers av pasienter gjennom hele studien.
Kvalifisering:
-Voksne med solide svulster som er refraktære mot, eller har fått tilbakefall etter å ha mottatt, standard frontlinjekjemoterapi er kvalifisert.
Design:
- Pasienter vil motta nelfinavir fra den FDA-godkjente dosen for HIV-pasienter (1250 mg po bid).
- Doseeskalering vil skje for 6 dosenivåer, dvs. kohorter, eller inntil MTD er nådd.
- Opptil 45 pasienter forventes å bli registrert.
- Staging CT-skanninger vil bli utført annenhver syklus.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Bakgrunn:
-PI3K/Akt/mTOR-veien er et viktig mål i kreft fordi den fremmer
kjemoterapeutisk resistens og gir dårlig prognose for mange typer kreft.
- Flere hemmere av banen utvikles som kreftterapeutika. Imidlertid tar prosessen med de novo-legemiddelutvikling år, og er ofte begrenset på grunn av redusert aktivitet og/eller uforutsette toksisiteter i kliniske studier.
- En tilnærming for å fremskynde utviklingen av nye kreftterapier er å teste legemidler som allerede er godkjent for andre indikasjoner.
- Vår gruppe har vist at nelfinavir, en oralt tilgjengelig FDA-godkjent HIV-1 protease
hemmer som brukes til å behandle HIV/AIDS, kan hemme endogen Akt og vekstfaktorreseptor
indusert Akt-aktivitet i kreftceller.
-Nelfinavir viser doseavhengig cytotoksisitet i hver cellelinje i
NCI 60 cellelinjepanel ved plasmakonsentrasjoner som er oppnåelige i humant plasma, er dypt
effektiv i kreftcellelinjer som er valgt for å bli resistente mot standardbehandlinger, og hemmer tumorvekst in vivo.
Mål:
-Fordi en MTD med nelfinavir ikke har blitt observert i tidligere fase I-studier med HIV
pasienter, vil målene for Fase I-designet være:
-Å etablere MTD og dosebegrensende toksisitet for dette legemidlet hos pasienter med faste stoffer
Tumorer.
- For å korrelere nelfinavirs farmakokinetikk med baseline aktiviteten til CYP3A4 som
vurderes ved å måle midazolamclearance.
-Å foreløpig utforske de biologiske og kliniske effektene gjennom en rekke
korrelative studier som involverer analyse av blod og vev på tvers av pasienter
studien.
Kvalifisering:
-Voksne med solide svulster som er refraktære mot, eller har fått tilbakefall etter å ha fått, standard
frontlinjekjemoterapi er kvalifisert.
Design:
- Pasienter vil motta nelfinavir fra den FDA-godkjente dosen for HIV-pasienter (1250 mg po bid).
- Doseeskalering vil skje for 6 dosenivåer, dvs. kohorter, eller inntil MTD er nådd.
- Opptil 45 pasienter forventes å bli registrert.
- Staging CT-skanninger vil bli utført annenhver syklus.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
- INKLUSJONSKRITERIER:
Pasienter må ha en histologisk bekreftet solid malignitet av Patologilaboratoriet ved Klinisk senter/NIH eller Patologilaboratoriet ved NNMC.
Pasienter må: enten ha tilbakefall etter, eller gått gjennom, standardbehandling; har en nåværende sykdomstilstand som det ikke finnes noen standard effektiv terapi for; har nektet standardbehandling i tilfeller der det ikke finnes noen kurativ mulighet.
Pasienter kan ha hatt et hvilket som helst antall kjemoterapeutiske regimer.
Alder over eller lik 18 år.
ECOG-ytelsespoeng på mindre enn eller lik 2.
En forventet overlevelse på mer enn eller lik 3 måneder.
Pasienter må ha kapasitet og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke og vise vilje til å følge et oralt regime.
Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
- absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/ml.
- blodplater større enn eller lik 100 000/ml.
- total bilirubin mindre enn 1,5 X øvre grense for institusjonell normal.
- AST(SGOT) mindre enn eller lik 2,5 X øvre grense for institusjonell normal.
- ALT(SGPT) mindre enn eller lik 2,5 X øvre grense for institusjonell normal.
- Kreatinin mindre enn 1,5 X øvre grense for institusjonell normal.
Pasienter må godta å bruke ikke-hormonelle prevensjonsmetoder, f.eks. barrieremetoder, i løpet av studien på grunn av mulige legemiddelinteraksjoner.
Pasienter vil bli spurt om de vil samtykke til en biopsi før og etter behandling for å gi biologiske korrelater for analyse, men disse vil være valgfrie, og pasientene vil være kvalifiserte om de samtykker til dette eller ikke.
Pasienter med hjernemetastaser må ha gjennomgått utredning og hensiktsmessig rådgivning og behandling ved stråleonkologi.
UTSLUTTELSESKRITERIER:
Gravide eller ammende kvinner.
Pasienter som har hatt kjemoterapi eller biologiske midler de siste 28 dagene før de gikk inn i studien.
Enhver samtidig behandling med kjemoterapeutiske midler eller biologiske midler eller strålebehandling.
Pasienter med hjerteinfarkt i seks måneder før innmelding.
Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekravene.
Pasienter som bruker følgende CYP3A4-hemmere og ikke kan erstatte disse medikamentene med andre tilsvarende medisiner i løpet av studien: antiarytmika (amiodaron, kinidin), nevroleptika (pimozid), beroligende/hypnotiske midler (midazolam, triazolam), ergotderivater (dihydroergotamin) , ergonovin, ergotamin, metylergonovin), HMG-CoA-reduktasehemmere (lovastatin, simvastatin, atorvastatin), rifampin, rifabutin, felodipin, nifedipin og sildenafil eller johannesurt. Pasienter hvis baseline medisineringsregime inkluderer 2 eller flere medisiner av en klasse har potensial for alvorlige bivirkninger, og som må endres på grunn av potensiell interaksjon med nelfinavir, de må være stabile på det nye regimet i 7 dager før registrering.
Pasienter som går på økende doser kortikosteroider for andre ikke-kreftøse medisinske tilstander.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Masking: Ingen (Open Label)
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
|---|
|
For å bestemme sikkerheten og toksisiteten til nelfinavir hos mennesker med solide svulster og for å bestemme maksimal tolerert dose hos denne pasientgruppen.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
|---|
|
For å bestemme PK til nelfinavir admin, korreler cytokrom P450 3A4-aktivitet med nelfinavirnivåer og etablere foreløpige bevis på klinisk effekt av dette regimet hos pasienter med solid tumor malignitet.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Balsara BR, Pei J, Mitsuuchi Y, Page R, Klein-Szanto A, Wang H, Unger M, Testa JR. Frequent activation of AKT in non-small cell lung carcinomas and preneoplastic bronchial lesions. Carcinogenesis. 2004 Nov;25(11):2053-9. doi: 10.1093/carcin/bgh226. Epub 2004 Jul 7.
- Bernal-Mizrachi E, Fatrai S, Johnson JD, Ohsugi M, Otani K, Han Z, Polonsky KS, Permutt MA. Defective insulin secretion and increased susceptibility to experimental diabetes are induced by reduced Akt activity in pancreatic islet beta cells. J Clin Invest. 2004 Oct;114(7):928-36. doi: 10.1172/JCI20016.
- Bernal-Mizrachi E, Wen W, Stahlhut S, Welling CM, Permutt MA. Islet beta cell expression of constitutively active Akt1/PKB alpha induces striking hypertrophy, hyperplasia, and hyperinsulinemia. J Clin Invest. 2001 Dec;108(11):1631-8. doi: 10.1172/JCI13785.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 070047
- 07-C-0047
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .