Испытание I фазы Нелфинавира (Вирасепт) у взрослых с солидными опухолями
Испытание фазы I нелфинавира (вирасепта) у взрослых с солидными опухолями
Фон:
- Путь PI3K/Akt/mTOR является важной мишенью при раке, поскольку он способствует резистентности к химиотерапии и дает неблагоприятный прогноз для многих типов рака.
- Несколько ингибиторов этого пути разрабатываются в качестве средств для лечения рака. Однако процесс разработки лекарств de novo занимает годы и часто прерывается из-за снижения активности и/или непредвиденной токсичности в ходе клинических испытаний.
- Одним из подходов к ускорению разработки новых методов лечения рака является тестирование препаратов, которые уже одобрены для других показаний.
- Наша группа показала, что нелфинавир, пероральный одобренный FDA ингибитор протеазы ВИЧ-1, используемый для лечения ВИЧ/СПИДа, может ингибировать эндогенную активность Akt и индуцированную рецептором фактора роста активность Akt в раковых клетках.
- Важно отметить, что нелфинавир демонстрирует дозозависимую цитотоксичность в каждой клеточной линии на панели клеточных линий NCI 60 при концентрациях в плазме, достижимых в плазме человека, обладает высокой эффективностью в отношении линий раковых клеток, которые были отобраны для того, чтобы стать устойчивыми к стандартной терапии, и ингибирует рост опухоли в -живой.
Цели:
- Поскольку MTD с нелфинавиром не наблюдался в предыдущих исследованиях фазы I с участием пациентов с ВИЧ, целями дизайна фазы I будут:
- Установить МПД и дозолимитирующую токсичность для этого препарата у пациентов с солидными опухолями.
- Сопоставить фармакокинетику нелфинавира с исходной активностью CYP3A4, оцененной путем измерения клиренса мидазолама.
- Предварительно изучить биологические и клинические эффекты с помощью серии корреляционных исследований, включающих анализ крови и тканей у пациентов на протяжении всего исследования.
Право на участие:
- Взрослые с солидными опухолями, которые не поддаются лечению или у которых возник рецидив после получения стандартной передовой химиотерапии, имеют право.
Дизайн:
- Пациенты будут получать нелфинавир, начиная с дозы, одобренной FDA для пациентов с ВИЧ (1250 мг перорально два раза в день).
- Повышение дозы будет происходить для 6 уровней дозы, т. е. для когорт, или до тех пор, пока не будет достигнуто МПД.
- Ожидается, что в исследование войдут до 45 пациентов.
- Поэтапное КТ будет выполняться каждые два цикла.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Фон:
Путь PI3K/Akt/mTOR является важной мишенью при раке, поскольку он способствует
химиотерапевтической резистентности и дает неблагоприятный прогноз для многих видов рака.
- Несколько ингибиторов этого пути разрабатываются в качестве средств для лечения рака. Однако процесс разработки лекарств de novo занимает годы и часто прерывается из-за снижения активности и/или непредвиденной токсичности в ходе клинических испытаний.
- Одним из подходов к ускорению разработки новых методов лечения рака является тестирование препаратов, которые уже одобрены для других показаний.
- Наша группа показала, что нелфинавир, пероральная протеаза ВИЧ-1, одобренная FDA
ингибитор, используемый для лечения ВИЧ / СПИДа, может ингибировать эндогенный Akt и рецептор фактора роста
индуцирует активность Akt в раковых клетках.
- Важно отметить, что нелфинавир демонстрирует дозозависимую цитотоксичность в каждой клеточной линии в
Панель клеточной линии NCI 60 при концентрациях в плазме, достигаемых в плазме человека, глубоко
эффективен в линиях раковых клеток, которые были отобраны, чтобы стать устойчивыми к стандартной терапии, и ингибирует рост опухоли in vivo.
Цели:
-Поскольку MTD с нелфинавиром не наблюдался в предыдущих исследованиях фазы I с ВИЧ
пациентов, целями дизайна Фазы I будут:
-Установить MTD и дозолимитирующую токсичность для этого препарата у пациентов с солидным
Опухоли.
- Чтобы соотнести фармакокинетику нелфинавира с исходной активностью CYP3A4, как
оценивают путем измерения клиренса мидазолама.
-Предварительно изучить биологические и клинические эффекты с помощью серии
коррелятивные исследования, включающие анализ крови и тканей у пациентов на протяжении
изучение.
Право на участие:
- Взрослые с солидными опухолями, рефрактерными или рецидивирующими после получения стандартных
приемлема передовая химиотерапия.
Дизайн:
- Пациенты будут получать нелфинавир, начиная с дозы, одобренной FDA для пациентов с ВИЧ (1250 мг перорально два раза в день).
- Повышение дозы будет происходить для 6 уровней дозы, т. е. для когорт, или до тех пор, пока не будет достигнуто МПД.
- Ожидается, что в исследование войдут до 45 пациентов.
- Поэтапное КТ будет выполняться каждые два цикла.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
- КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
Пациенты должны иметь гистологически подтвержденное солидное злокачественное новообразование в лаборатории патологии Клинического центра/NIH или в лаборатории патологии NNMC.
Пациенты должны: либо иметь рецидив после стандартной терапии, либо прогрессировать; имеют текущее болезненное состояние, для которого не существует стандартной эффективной терапии; отказались от стандартной терапии в тех случаях, когда не существует вариантов лечения.
Пациенты могли пройти любое количество химиотерапевтических режимов.
Возраст больше или равен 18 годам.
Оценка эффективности ECOG меньше или равна 2.
Ожидаемая выживаемость больше или равна 3 месяцам.
Пациенты должны иметь возможность и готовность подписать письменное информированное согласие и продемонстрировать готовность соблюдать пероральный режим.
Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
- абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мл.
- тромбоциты больше или равны 100 000/мл.
- общий билирубин менее 1,5 X верхней границы институциональной нормы.
- AST(SGOT) меньше или равно 2,5-кратному верхнему пределу институциональной нормы.
- ALT(SGPT) меньше или равен 2,5 X верхнего предела институциональной нормы.
- Креатинин менее чем в 1,5 раза превышает верхний предел институциональной нормы.
Пациенты должны дать согласие на использование негормональных методов контроля над рождаемостью, например, барьерных методов, на время исследования из-за возможного лекарственного взаимодействия.
Пациентов спросят, согласятся ли они на биопсию до и после лечения, чтобы предоставить биологические корреляты для анализа, но это будет необязательно, и пациенты будут иметь право на это, независимо от того, согласны они на это или нет.
Пациенты с метастазами в головной мозг должны пройти обследование, соответствующее консультирование и лечение в области радиационной онкологии.
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
Беременные или кормящие женщины.
Пациенты, получавшие химиотерапию или биологические препараты в течение последних 28 дней до включения в исследование.
Любая одновременная терапия химиотерапевтическими агентами или биологическими агентами или лучевая терапия.
Пациенты, перенесшие инфаркт миокарда за шесть месяцев до включения в исследование.
Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
Пациенты, которые принимают следующие ингибиторы CYP3A4 и не могут заменить эти препараты другими эквивалентными препаратами на период исследования: антиаритмические средства (амиодарон, хинидин), нейролептики (пимозид), седативные/снотворные средства (мидазолам, триазолам), производные спорыньи (дигидроэрготамин). , эргоновин, эрготамин, метилэргоновин), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), рифампин, рифабутин, фелодипин, нифедипин и силденафил или зверобой. Пациенты, чей базовый режим лечения включает 2 или более препаратов одного класса, потенциально может вызывать серьезные побочные эффекты и которые должны быть изменены из-за возможного взаимодействия с нелфинавиром, должны быть стабильны при приеме нового режима в течение 7 дней до включения в исследование.
Пациенты, получающие растущие дозы кортикостероидов по поводу других нераковых заболеваний.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
|---|
|
Определить безопасность и токсичность нелфинавира у людей с солидными опухолями и определить максимально переносимую дозу в этой группе пациентов.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
|---|
|
Чтобы определить фармакокинетику введения нелфинавира, сопоставьте активность цитохрома P450 3A4 с уровнями нелфинавира и установите предварительные доказательства клинической эффективности этого режима у пациентов со злокачественной солидной опухолью.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Balsara BR, Pei J, Mitsuuchi Y, Page R, Klein-Szanto A, Wang H, Unger M, Testa JR. Frequent activation of AKT in non-small cell lung carcinomas and preneoplastic bronchial lesions. Carcinogenesis. 2004 Nov;25(11):2053-9. doi: 10.1093/carcin/bgh226. Epub 2004 Jul 7.
- Bernal-Mizrachi E, Fatrai S, Johnson JD, Ohsugi M, Otani K, Han Z, Polonsky KS, Permutt MA. Defective insulin secretion and increased susceptibility to experimental diabetes are induced by reduced Akt activity in pancreatic islet beta cells. J Clin Invest. 2004 Oct;114(7):928-36. doi: 10.1172/JCI20016.
- Bernal-Mizrachi E, Wen W, Stahlhut S, Welling CM, Permutt MA. Islet beta cell expression of constitutively active Akt1/PKB alpha induces striking hypertrophy, hyperplasia, and hyperinsulinemia. J Clin Invest. 2001 Dec;108(11):1631-8. doi: 10.1172/JCI13785.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 070047
- 07-C-0047
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .